【摘要】目的探讨早产儿脑损伤(BIPI)的影响因素｡方法选取2014年6月一2015年12月在福建医科大学附属漳州市医院出生且立即人住新生儿监护病房(NICU)的早产儿151例｡采用颅脑B超和MRI检查诊断早产儿的BIPI(包括出血性脑损伤､缺血性脑损伤)发生情况,通过查阅病历的方法收集早产儿的临床资料,采用多因素Logistic回归分析探讨早产儿发生出血性脑损伤､缺血性脑损伤的影响因素｡结果151例早产儿中,共发生BIPI61例(40.4%),其中出血性脑损伤47例(31.1%),缺血性脑损伤33例(21.8%),出血性合并缺血性脑损伤19例(12.6%)｡不同胎龄,产妇是否发生绒毛膜羊膜炎(HCA),新生儿期是否发生脓毒症､低氧窒息､代谢性酸中毒､进行机械通气早产儿的出血性脑损伤发生率比较,差异有统计学意义(P<0.05);不同性别､分娩方式､出生体质量及是否多胎,产妇是否发生妊娠期糖尿病(GDM)､妊娠期高血压､孕期感染､使用地塞米松,新生儿期是否发生低血糖､高碳酸血症､低碳酸血症､合并肺部并发症早产儿的出血性脑损伤发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)｡产妇是否发生HCA,新生儿期是否发生脓毒症､低氧窒息､进行机械通气早产儿的缺血性脑损伤发生率比较,差异有统计学意义(P<0.05);不同性别､胎龄､分娩方式､出生体质最及是否多胎,产妇是否发生GDM､妊娠期高血压､孕期感染､使用地塞米松,新生儿期是否发生低血糖､代谢性酸中毒､高碳酸血症､低碳酸血症､合并肺部并发症早产儿的缺血性脑损伤发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)｡多因素Logistic回归分析结果显示:胎龄,产妇是否发生HCA,新生儿期是否发生脓毒症､低氧窒息､代谢性酸中毒是早产儿发生出血性脑损伤的影响因素(P<0.05);产妇是否发生HCA,新生儿期是否发生脓毒症､低氧窒息是早产儿发生缺血性脑损伤的影响因素(P<0.05)｡结论早产儿的BIPI发生率较高;胎龄<32周,产妇发生HCA,新生儿期发生脓毒症､低氧窒息､代谢性酸中毒是其危险因素｡

【关键词】婴儿,早产;脑损伤;影响因素分析

    据WHO的研究数据显示,全球每年约有1500万例早产儿出生,其中约100万例直接死亡[1]｡近年来随着围生医学技术的不断提高,以及新生儿监护病房(NICU)抢救技术的不断发展,早产儿､低出生体质量儿的救治成功率逐渐升高,但远期不同程度的神经发育问题,如视听功能异常､认知障碍､脑性瘫痪等的发生率仍居高不下,其中早产儿脑损伤(braininjuryinprematureinfant,BIPI)是影响小儿神经发育､造成小儿神经系统后遗症的最主要因素[2-3]｡针对我国6家大型三级甲等医院的多中心调查结果显示,约10.0%的BIPI患儿呈现体格､运动及智能发育不良预后H1｡如何降低BIPI发生率､提高早产儿的生存质量已经成为亟待解决的全球性问题,而正确诊断和预防BIPI对减少中枢神经系统的功能障碍有着重要意义｡因此,本研究旨在探讨BIPI的危险因素,以指导临床干预,减少早产儿神经系统并发症的发生并降低其严重程度｡

1 对象与方法

1.1 研究对象

    选取2014年6月—2015年12月在福建医科大学附属漳州市医院出生且立即入住NICU的早产儿151例｡早产儿的诊断参照中国医师协会新生儿专业委员会制定的《早产儿脑损伤诊断与防治专家共识》[5]｡纳入标准:胎龄≤34周｡排除标准:(1)伴由遗传代谢紊乱引起的脑损害､低血糖脑病､胆红素脑病､宫内TORCH[弓形虫(T)､其他病原微生物(O)､风疹病毒(R)､巨细胞病毒(C)､单纯疱疹I/Ⅱ型(H)]感染及出生后中枢神经系统感染;(2)伴颅脑发育畸形或凝血功能障碍､血小板明显低下;(3)出生3d内自动出院｡本研究通过了福建医科大学附属漳州市医院伦理委员会的批准,纳入早产儿家属均签署知情同意书｡

1.2 研究方法

1.2.1 颅脑B超和MRI检查

    婴儿出生后3—5d首次行颅脑B超检查,随后每周复查1次,纠正胎龄近40周行颅脑MRI检查,颅脑B超检查显示存在BIPI的患儿出院前行颅脑MRI检查｡其中,颅脑B超检查采用MYLabAlphaESAOTE超声诊断仪,探头频率为7.5~10.0Hz,经前囟､后囟进行检查;颅脑MRI检查采用PhilipsInteraAchieva1.5T机型,扫描参数为横轴位T1加权像(T1WI)､T2加权像(T2WI)､矢状位T1WI及弥散加权成像(diffusionweightedimaging,DWI),检查前常规镇静处理｡

    根据病变性质,BIPI可分为出血性脑损伤和缺血性脑损伤,影像学表现分别为:(1)出血性脑损伤,颅脑B超检查特征为强回声,可伴不同程度侧脑室增宽,表现为脑室腔增大,壁增厚,回声增强,部分可见絮状回声;颅脑MRI表现为T1WI高信号,T2WI低信号｡(2)缺血性脑损伤,白质损伤早期的颅脑B超表现为侧脑室前角附近､后角三角区旁及侧脑室外侧半卵圆中心､后角三角区附近白质探及异常增强回声,强回声呈粗糙､不均匀,软化灶呈低或无回声;脑室旁白质损伤早期的颅脑MRI表现为DWI脑室周围白质水肿区高信号,局灶性白质损伤的颅脑MRI表现为脑室周围散在分布单个或数个小斑片状T1WI高信号､T2WI略低信号灶,弥漫性白质损伤的颅脑MRI表现为脑室周围近似对称性或面积较大､大量散在多发小斑片状信号,软化灶T1WI低信号､T2WI高信号[5]｡

1.2.2 临床资料收集

    由经过统一培训的新生儿科调查员通过查阅病历的方法进行临床资料收集｡主要内容为:(1)基本情况,包括胎儿性别､胎龄､分娩方式､出生体质量､是否多胎;(2)产妇情况,包括是否发生绒毛膜羊膜炎(histologicalchorioamnionitis,HCA,以组织学型为诊断标准帕1)､妊娠期糖尿病(gestationaldiabetesmellitus,GDM)､妊娠期高血压､孕期感染,是否使用地塞米松;(3)新生儿期情况,包括是否发生新生儿脓毒症､低氧窒息[胎儿宫内窘迫､阿氏(Apgar)评分<7分]､低血糖､代谢性酸中毒､高碳酸血症､低碳酸血症､肺部并发症[新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)､吸人性肺炎､呼吸暂停､呼吸衰竭､肺出血､支气管肺发育不良(BPD)]､是否进行机械通气｡

1.3 统计学方法

    采用SPSS17.0统计软件进行数据分析｡计量资料以(x±s)表示;计数资料以相对数表示,组间比较采用x2检验;BIPI的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析｡以P<0.05为差异有统计学意义｡

2 结果

2.1 基本情况

    151例早产儿中,男99例(65.6%),女52例(34.4%);胎龄27.6~34.0周,+平均胎龄(32.0±1.4)周;顺产119例(78.8%),剖宫产32例(21.2%);出生体质量0.7~2.8kg,平均出生体质量(1.8±0.4)kg;多胎生产26例(17.2%)｡

2.2 脑损伤发生率

    151例早产儿中,共发生BIPI61例(40.4%),其中出血性脑损伤47例(31.1%),缺血性脑损伤33例(21.8%),出血性合并缺血性脑损伤19例(12.6%)｡

2.3 不同特征早产儿的出血性脑损伤､缺血性脑损伤发生率比较

    (1)不同胎龄,产妇是否发生HCA,新生儿期是否发生脓毒症､低氧窒息､代谢性酸中毒､进行机械通气早产儿的出血性脑损伤发生率比较,差异有统计学意义(P<0.05);不同性别､分娩方式､出生体质量及是否多胎,产妇是否发生GDM､妊娠期高血压､孕期感染､使用地塞米松,新生儿期是否发生低血糖､高碳酸血症､低碳酸血症､合并肺部并发症早产儿的出血性脑损伤发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)｡(2)产妇是否发生HCA,新生儿期是否发生脓毒症､低氧窒息､进行机械通气早产儿的缺血性脑损伤发生率比较,差异有统计学意义(P<0.05);不同性别､胎龄､分娩方式､出生体质量及是否多胎,产妇是否发生GDM､妊娠期高血压､孕期感染､使用地塞米松,新生儿期是否发生低血糖､代谢性酸中毒､高碳酸血症､低碳酸血症､合并肺部并发症早产儿的缺血性脑损伤发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05,见表1)｡

2.4 早产儿发生出血性脑损伤､缺血性脑损伤影响因素的多因素Logistic回归分析

    分别以是否发生出血性脑损伤､是否发生缺血性脑损伤为因变量,以表1中差异有统计学意义的相应特征为自变量,进行多因素Logistic回归分析｡变量赋值情况见表2｡结果显示:(1)胎龄,产妇是否发生HCA,新生儿期是否发生脓毒症､低氧窒息､代谢性酸中毒是早产儿发生出血性脑损伤的影响因素(P<0.05,见表3)｡(2)产妇是否发生HCA,新生儿期是否发生脓毒症､低氧窒息是早产儿发生缺血性脑损伤的影响因素(P<0.05,见表4)｡

表1不同特征早产儿的出血性脑损伤､缺血性脑损伤发生率比较[n(%)]

表2变量赋值情况

表3早产儿发生出血性脑损伤影响因素的多因素lmgistic回0-1分析

表4早产儿发生缺血性脑损伤影响因索的多因素Logistic同归分析

3 讨论

    随着早产儿救治成功率的提高,BIPI的发生率也逐渐升高,临床可分为出血性脑损伤和缺血性脑损伤两种[5]｡出血性脑损伤主要包括脑室周围一脑室内出血(periventricular—intraventricularhemorrhage,PVH—IVH)､脑室周围白质区出血/出血性梗死(periventricularhemorrhageinfarction,PVH—PHI)､蛛网膜下腔出血(subarachnoidhemorrhage,SAH)等;缺血性脑损伤的常见类型为脑室周围白质软化(periventricularleukomalacia,PVL)｡上述任意类型脑损伤的发生,均可导致早产儿出生后发生伤残,如脑性瘫痪､认知障碍､行为异常､癫痫等｡

    BIPI元特异性临床表现,影像学检查是其重要诊断依据,可早期发现各种类型的脑损伤,有利于尽早对早产儿的预后和生存质量进行评估｡颅脑B超检查在新生儿脑损伤的临床诊断中具有优越性,可床边多次操作､无射线损害､费用较低,多建议在出生后3~5d行初次检查[7-8]｡超声检查对PVH—IVH具有特异性诊断价值,并可及时发现脑室扩大引起的脑室周围白质损伤､合并梗阻性脑积水及出血性脑梗死｡而颅脑MRl检查可多轴向检查,对脑灰质的分辨力高于B超检查,可更直观地表现脑部低氧缺血性改变,对点状和弥漫性白质损伤更为敏感｡DWI对早期组织水肿显示最佳.可用于BIPI的早期确诊､脑梗死的超早期诊断｡本研究结合颅脑B超和MRI检查对早产儿的BIPI进行诊断,结果显示早产儿的BIPI发生率高达40.4%｡

    本研究纳入的早产儿孕周均≤34周,早产儿由于侧脑室室管膜下胚胎生发基质细胞分裂活跃,毛细血管丰富,血管壁不成熟,缺乏结缔组织支持,容易出现坏死､崩解而导致出血｡早产儿好发PVH—IVH,脑出血后脑室扩张严重影响大脑发育,可增加小儿脑性瘫痪的发生风险,且胎龄越小,PVH—IVH发生率越高[2-3]｡多因素Logistic回归分析结果显示,胎龄是早产儿发生出血性脑损伤的影响因素,胎龄<32周的早产儿更容易发生出血性脑损伤｡既往研究结果也显示,胎龄越大､避免出现Ⅲ~Ⅳ级PVH—IVH与更好的神经发育预后密切相关[9]｡

    未成熟儿的低氧性脑损伤多发生在室周白质,随胎龄增大,受损部位由脑深部向脑表移动,28~34周移至侧脑室周围自质,好发PVL｡脑室周围系血管的终末段,小胎龄髓质穿通动脉发育差､分支少,缺血后容易出现白质坏死｡本研究中,早产儿的缺血性脑损伤发生率为21.8%｡PVL可分为局部PVL和弥漫PVI,其本质病理改变为脑白质部位少突胶质细胞前体(pregenitoroligodendrocyte,Pre-OL)的受损和丢失,致使脑自质内髓鞘不能形成｡血管解剖因素和脯血管自动调节功能损伤是早产儿好发脑缺血的基础,而局部缺血､炎性反应则是PVL的启动因素｡低氧缺血､炎性反应最终单独或共同激活兴奋性毒性神经递质和自由基,引起Pre-OL死亡,最终导致PVL发生｡近年来用低氧缺血和感染两大上游机制诠释脑损伤机制的说法已被广大学者所接受[10-11]｡低氧､感染可出现脑血管痉挛,也可以刺激腑血管扩张,导致脑血管自主凋节功能受损,酸性代谢产物大量堆积,兴奋氨基酸堆积,脑组织缺血后出现再灌注损伤,氧自由基释放,这些因素最终导致脑损伤｡本研究结果显示新生儿期发生脓毒症､低氧窒息是早产儿脑损伤的独立预测因子｡

    HCA分为临床型和亚临床型[12],本研究以亚临床型为主:宫内感染或炎症,被认为是早产儿和胎儿炎性反应综合征的主要原因,可通过细胞因子的介导导致多器官慢性病的发生[10]｡HCA可能是早产儿听力丧失和语言发育延迟的危险因素[13]｡潘广赉等[14[通过测定胎盘病理和脐血细胞因子发现,产妇发生HCA的早产儿BIPI发生率明显增高｡本研究中,产妇的HCA发生率为49.O%,该类早产儿的出血性脑损伤､缺血性脑损伤发生率分别为43.2%､32.4%,均高于产妇未发生HCA早产儿的19｡5%､11.7%｡有研究结果显示,HCA可以增加早产儿的IVH发生风险[15],也可以增加其PVL发生风险[16]｡HCA可以促进血管炎性递质的释放,改变血一脑脊液屏障的通透性,使微生物和细胞因子直接进入脑组织,促使血管内细胞黏附､凝聚,诱发血栓形成,并可活化小胶质细胞,通过促炎细胞因子对少突胶质细胞和髓鞘发挥直接毒性作用,导致神经元丢失｡多因素Logistic回归分析结果显示,产妇发生HCA同时足早产儿发生出血性脑损伤和缺血性脑损伤的影响因素｡

    机械通气可使二氧化碳发生较快变化,改善低氧血症,改变脑血流,从而出现脑出血或脑缺血症状｡但本研究结果显示,新生儿期发生低碳酸血症､高碳酸血症及进行机械通气均非BIPI的影响因素:可能原因为:(1)机械通气过程中,严密动态监测血气分析指标,并及时调整参数,保证了动脉血二氧化碳分压(PaCO2)的稳定性;(2)本研究收集的血气分析指标为人院后的首次血气分析指标,代表性不强｡但本研究结果也显示,新生儿期是否发生代谢性酸中毒早产儿的出血性脑损伤发生率有差异,这可能是因为代谢性酸中毒可以影响脑血流的自主调节功能,引起血流动力学紊乱｡

    葡萄糖是新生儿脑组织代谢的唯一能源,新生儿低血糖可导致脑细胞能量失调.出现脑损伤和智力低下,本研究中,新生儿期是否发生低血糖早产儿的出血性脑损伤和缺血性脑损伤发生率均无差异,这可能与本研究阳性例数少､低血糖持续时间不长等有关｡产前使用糖皮质激素预防NRDS的策略已经被广泛应用于临床,且疗效较为肯定,但产前使用糖皮质激素是否对BIPI也有一定的保护作用,目前尚存在争议｡本研究中,107例产妇在产前使用了地塞米松,但其并非BIPI的影响因素｡另外,妊娠期高血压也可以影响脑血流,增加BIPI发生率,但本研究中其也并非BIPI的影响因素｡这些均有待大样本､多中心､前瞻陛研究的证实｡

    综上所述,BIPI是由多种因素相互作用的结果｡胎龄<32周,产妇发生HCA,新生儿期发生脓毒症､低氧窒息､代谢性酸中毒均为BIPI的危险因素｡BIPI重在预防,已有国外研究者对BIPI的生物标志物,如$100钙结合蛋白B､激活素及促红细胞生成素等进行研究,以预测BIPI的发生风险､监测损伤进展[17]｡围生期的诊疗工作应尽量避免高危因素的发生,及时纠正不良因素,进行颅脑B超和MRI检查并长期随访,同时进行神经发育评估,定期随访生长发育,加强早期干预,以降低早产儿的不良预后发生风险｡

    志谢:感谢福建省卫生厅对青年科研的支持;感谢漳州市医院病理科同志对产妇胎膜､胎盘组织进行病理诊断｡

    作者贡献:方小红进行文章的构思与设计､结果的分析与解释,参与数据收集与整理,并进行统计学分析,撰写论文､参与论文修订,对文章整体负责,监督管理;许丽萍参与文章修订,负责文章的质量控制及审校;林丽聪参与研究的实施与可行性分析､数据收集与整理､论文的英文修订;陈雯雯､张浩､黄小玲参与研究的实施与可行性分析､数据收集与整理｡

    本文无利益冲突｡

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