摘要:中药治疗恶性肿瘤具有多方位､多靶点､不易产生耐药性等优势,已成为抗肿瘤新药重要的研究方向｡多种有毒中药具有抗肿瘤作用,包括清热药(重楼､鸦胆子､北豆根)､泻下药(芫花､千金子)､祛风湿药(川乌､雷公藤)､利水渗湿药(香加皮)､温里药(吴茱萸)､理气药(川楝子)､活血化瘀药(马钱子､水蛭､斑蝥)､化痰平喘药(半夏､天南星､白附子､皂荚)､息风止痉药(全蝎､蜈蚣)､解毒杀虫药(雄黄､蛇床子)共10类21种｡
关键词:有毒中药;清热药;泻下药;祛风湿药;利水渗湿药;温里药;理气药;活血化瘀药;化痰平喘药;息风止痉药;解毒杀虫药;抗肿瘤作用
恶性肿瘤是严重威胁人类健康和生命的重大疾病,发病率呈逐年上升的趋势｡化学药物虽提高了多种恶性肿瘤的治愈率,但具有较强的毒副作用及耐药性等缺陷｡中药用于治疗恶性肿瘤包括清热解毒､扶正祛邪､活血化瘀､软坚散结､以毒攻毒等方法,具有多方位､多靶点､不易产生耐药性等优势,已成为抗肿瘤新药重要的研究方向｡运用药性剧烈的有毒中药治疗恶性肿瘤的历史悠久,取药毒､攻邪毒正是中医辩证治疗的精髓｡现代药理研究也证实有毒中药对肿瘤治疗效果明显｡《中国药典》收载有毒中药材及饮片共计83个品种,包括大毒10种､有毒42种､小毒31种｡其中清热药､泻下药､祛风湿药､利水渗湿药､温里药､理气药､活血化瘀药､化痰平喘药､息风止痉药､解毒杀虫药是在恶性肿瘤实验研究和临床治疗中研究较多的有毒中药,现就其研究进展综述如下｡
1清热药
1.1重楼
重楼为百合科植物云南重楼或七叶一支花的干燥根茎｡本品味苦,性微寒,有小毒,具有清热解毒､消肿止痛的作用,常被组方用于肿瘤的治疗,皂苷类是其主要活性成分｡研究[1]表明,重楼的水提取物､醇提取物对胃癌细胞MGC803､人宫颈癌细胞Hela､动物移植性肿瘤(S180､S37､ARS､L759)､艾氏腹水癌等均有不同程度的抑制作用｡王羽等[2]从滇重楼的醋酸乙酯及正丁醇提取物中分离得到5种新化合物,对小鼠肺腺癌LA795细胞显示出较强的抑制作用｡研究[3]表明,重楼皂苷对小鼠黑色素瘤､肝癌细胞HepG2､乳腺癌细胞MCF7等具有细胞毒作用,且剂量大小与活性的关系密切,主要通过破坏线粒体的功能而诱导肿瘤细胞凋亡｡
1.2鸦胆子
鸦胆子是苦木科植物鸦胆子的成熟果实,味苦性寒,有清热解毒､止痢疾等功效｡其提取物鸦胆子油乳与癌细胞具有较强亲和力,具有抑制癌细胞的作用,联合放､化疗有增效减毒､增强免疫力的作用,并能促进骨髓干细胞造血功能｡杨利辉等[4]研究证实,鸦胆子油乳为细胞周期非特异性抗癌药物,在S期抑制DNA的合成,使细胞停滞在G1期,抑制bcl2凋亡基因的表达从而抑制人脑胶质瘤细胞SKMG4的增殖｡江波等[5]研究发现,鸦胆子油乳可通过诱导A549肿瘤细胞凋亡,并减少肿瘤细胞分泌VEGF以发挥其治疗肺癌的作用｡
1.3北豆根
北豆根为防己科植物蝙蝠葛的干燥根茎,性味苦寒,有小毒,具有清热解毒､祛风止痛之功效｡其活性成分主要为生物碱类,包括蝙蝠葛碱､蝙蝠葛苏林碱､蝙蝠葛诺林碱､青藤碱等,具有抗心律失常､抗肿瘤等药理作用｡陈伟等[6]采用显微镜研究发现,蝙蝠葛碱能显著抑制急性早幼粒细胞白血病NB4细胞增殖并诱导其凋亡｡章艳等[7]研究发现,北豆根中提取的蝙蝠葛酚性碱对A549､BxPC3､PC3､BT5637和SGC7901等多种细胞株均有抑制作用｡
2泻下药
2.1芫花
芫花为瑞香科落叶灌木,其花蕾药用,主要用做终止妊娠引产药｡由于肿瘤与早期胚胎有许多相似的生物学特性,因此对生殖细胞及早期胚胎具有特异性作用的抗生育药物大多具有不同程度的抗肿瘤作用｡芫花有效成分为瑞香烷型二萜原酸酯类化合物,主要为芫花酯甲,已被研发为一类抗癌新药注射剂｡魏志文等[8]研究发现,芫花根总黄酮对小鼠S180肿瘤生长有显著抑制作用,通过选择性杀死肿瘤细胞和提高外周血淋巴细胞数量､促进淋巴细胞增殖和提高NK细胞杀伤活性来实现抗肿瘤作用｡
2.2千金子
千金子为大戟科植物续随子的种子,性温味辛,有毒,具有逐水消肿､破癥杀虫之功｡千金子具有致泻､抗肿瘤､抗肿瘤多药耐药､美白等药理作用,在治疗膀胱癌､白血病､血吸虫病腹水､毒蛇咬伤等方面可起到以毒攻毒之效,各种提取物具有较强的体外抗肿瘤活性｡二萜类成分是千金子的主要毒性成分,进一步分离得到活性单体巨大戟二萜醇3十六烷酸酯[9],对S180肉瘤具有显著抗癌作用｡P糖蛋白的过度表达是导致肿瘤细胞多药耐药的经典机制,国外研究[10]发现大戟因子L10对P糖蛋白过度表达具有显著抑制作用｡王思明等[10]亦发现千金子分离纯化的大戟因子L1~L3对宫颈癌､宫内膜癌､卵巢透明癌和卵巢囊腺癌等细胞增殖具有不同程度的抑制作用,推测千金二萜烷化合物的抑瘤活性与其母核上的环外双键及邻位取代基有关｡
3祛风湿药
3.1川乌
川乌为毛茛科植物乌头的干燥母根,辛热升散苦燥,有大毒,有祛风除湿､温经散寒､行瘀止痛之功效｡乌头碱型生物碱是其主要毒性成分和生理活性物质,具有抗炎､抗肿瘤､强心､麻醉镇痛等作用｡临床可用其组成复方以治疗肝癌､胃癌､食管癌､肺癌､骨癌等,但其毒性较大,常因用药不当造成中毒或死亡｡黄秀曼等[11]研究发现,川乌可导致小鼠H22移植瘤生长减缓,并在体外对小鼠Lewis细胞生长有抑制作用｡郑蕾等[12]发现,生川乌､制川乌､黄柏醇提物及水提物对肺癌A549和宫颈癌Hela具有明显抑制生长作用,呈明显量效关系,并证实川乌与黄柏联合用药能够对Hela细胞增殖起到协同抑制作用｡
3.2雷公藤
雷公藤为卫矛科植物雷公藤的根,味苦辛,性凉,是临床应用发生中毒事件最多的中草药之一｡主要活性物质为萜类化合物,其中雷公藤甲素(雷公藤内酯醇)､雷公藤红素是研究最多且最有前景的主要有效成分,具有抗肿瘤､抑制免疫､抗炎等广泛药理活性｡俞萍丽等[13]研究发现,雷公藤内酯醇在体内对人结肠癌细胞株SW480､HT29均具有明显的抑制生长作用,且呈时间和剂量依赖性,在浓度40μg/L时具有明显的诱导凋亡作用,体内抑瘤率可达93.7%和94.5%｡郭琼等[14]研究发现,雷公藤内酯醇预处理的DU145/ADM细胞,其mdr1表达明显下降,肿瘤细胞对阿霉素敏感性增加,提示雷公藤内酯醇可能成为一种耐药逆转剂｡Tozawa等[15]发现,雷公藤红素能够使多发性骨髓瘤细胞株停滞在G期,并诱导细胞凋亡,其机制可能与激活Caspase3和核转录因子κB途径有关｡Yadav等[16]发现,雷公藤红素能够下调趋化因子受体CXCR4的表达,从而抑制结肠及胰腺癌细胞的侵入和转移｡
4利水渗湿药
香加皮为萝藦科植物杠柳的干燥根皮,性温,味辛苦,有小毒,有利水消肿､祛风湿､强筋骨的功效｡香加皮主要成分为强心苷､C21甾体苷､醛类､萜类等,其中强心苷杠柳毒苷药效作用剧烈,杠柳苷元对体外培养多种来源的肿瘤细胞株具有显著的细胞毒性,并可延长荷瘤小鼠存活时间,抑制实体瘤生长｡张静等[17]研究发现,香加皮醋酸乙酯提取物可诱导人乳腺癌细胞系MCF7细胞增殖,肿瘤细胞发生特征性凋亡形态学改变,还发现杠柳苷具有促进荷瘤小鼠免疫功能的作用｡黄炎等[18]从香加皮中分离得到5个C21甾体化合物,经过体外抗肿瘤活性实验发现化合物1对人肝癌SMMC7721细胞､宫颈癌Hela细胞､人乳腺癌MCF7细胞均有较强的细胞毒活性｡
5温里药
吴茱萸为芸香科植物吴茱萸､石虎或疏毛吴茱萸的干燥近成熟果实,味辛苦,性热,有小毒,有温中散寒､疏肝止痛､助阳止泻的功能｡吴茱萸碱是其主要生物碱成分,具有抗肿瘤､保护心脏､抗炎､镇痛等多种药理学活性｡研究报道,吴茱萸碱可对多种肿瘤产生毒性作用,如甲状腺癌[19]､前列腺癌[20],其抗肿瘤机制涉及多条通路的激活,包括调控周期相关蛋白,将肿瘤细胞阻滞在G2/M期[20],及激活Caspase通路诱导细胞凋亡[19],还可作为血管生成抑制剂,抑制肿瘤细胞的浸润和转移[21]｡
6理气药
川楝子为楝科植物川楝的干燥成熟果实,性寒味苦,川楝素是其主要毒性成分和重要活性成分,具有驱蛔杀虫､抗肿瘤､抗炎等作用｡研究[22,23]表明川楝素对小鼠肝癌H22､大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12､人白血病HL60､人慢性髓系白血病K562等多种肿瘤细胞具有明显增殖抑制作用｡川楝素处理过的各种肿瘤细胞均出现染色质聚集､固缩,出现凋亡小体,可检测出亚二倍体峰的细胞群,电泳可见激活的Caspase,说明川楝素诱导细胞凋亡可能通过线粒体途径｡蔡锦威等[24]研究发现,川楝素对乳腺癌MDAMB453细胞增殖具有抑制作用,其作用机制可能与诱导细胞凋亡和引起S期阻滞有关｡
7活血化瘀药
7.1马钱子
马钱子为马钱科植物马钱的干燥成熟种子,其性味辛温,大毒,有散结消肿､通络止痛之功效｡马钱子主要有效单体为马钱子碱､士的宁(番木鳖碱)等,以马钱子为主的中药复方及马钱子碱的抗肿瘤作用正成为研究热点｡研究[25]发现马钱子碱能够诱导乳腺癌MDAMB231细胞凋亡,激活Bax､Caspase3和抑制Bcl2等凋亡调控基因｡而士的宁对人鼻咽癌细胞KB､胃癌细胞BGC､人白血病细胞HL60等肿瘤细胞的生长也有抑制作用,且呈浓度-效应关系[26]｡
7.2水蛭
水蛭为水蛭科动物蚂蟥､水蛭或柳叶蚂蟥的干燥全体,其味咸平,有破血通经､逐瘀消瘕之功效｡凝血酶抑制剂水蛭素为其主要活性成分｡近年发现水蛭在治疗脑缺血性疾病和癌症方面疗效确切｡李小菊等[27]研究报道,水蛭能通过改善肿瘤缺氧微环境､抑制肿瘤血管生成来发挥抗肿瘤作用,其机制可能是通过降低HIF1α及其介导的靶基因VEGFmRNA的表达来实现的｡肖移生等[28]研究认为水蛭提取物具有良好的抑制HL60细胞增殖作用,其机理与细胞周期G1阻滞CyclinE､CDK2的表达降低有关｡田雪飞等[29]则认为,水蛭提取物能抑制肝癌HepG2细胞DNA甲基转移酶表达,其抗肿瘤机制可能是参与DNA去甲基化作用｡
7.3斑蝥
斑蝥为芜青科昆虫南方大斑蝥或黄黑小斑蝥的干燥体,其味辛热,有大毒,有攻毒蚀疮､逐淤散结的功效｡斑蝥素是其主要活性成分,对多种恶性肿瘤治疗有效,但其肝肾毒性强烈,严重限制临床应用｡将其进行结构优化得到一系列衍生物,如去甲斑蝥素､斑蝥酸钠､去甲斑蝥酸钠､甲基斑蝥胺等,并制备成微乳､脂质体等剂型可显著降低肾毒性､刺激性,在增强肝靶向性､减慢体内消除速度､减少肿瘤质量方面具有独特优势[30]｡Dong等[31]发现,去甲斑蝥素能影响细胞周期调控基因,使p21及pcdc25c表达增多,CyclinsB和cdc2表达下降,从而将宫颈癌细胞的细胞周期停滞于G2/M期,以抑制其生长｡Zhang等[32]研究发现,去甲斑蝥素通过VEGFR2/MEK/ERK信号通路消弱VEGF的作用,减少了肿瘤血管生成,发挥抗肿瘤作用｡临床试验[33]证实,斑蝥酸钠单用或联合常规化疗方案对胃癌､晚期非小细胞肺癌､老年膀胱癌等有治疗优势｡
8化痰平喘药
8.1半夏
半夏为天南星科植物半夏的干燥块茎,性温味辛,有小毒,具有燥湿化痰､降逆止呕､消痞散结之功效｡现代药理学研究表明其有镇吐､镇静､抗肿瘤､抗炎等作用｡半夏有效成分复杂,其主要起抗肿瘤作用的成分至今不甚明确｡陈芳等[34]研究发现,半夏生物碱对人肝癌细胞Bel7402有明显的抑制作用｡范汉东等[35]从半夏块茎中分离得到一种具有抗癌活性的糖蛋白,发现半夏蛋白是通过抑制肿瘤细胞DNA合成的起始进而阻止肿瘤细胞增殖,而不是诱导细胞凋亡发挥抗肿瘤作用的｡
8.2天南星
天南星为天南星科天南星属植物,以块茎入药,味苦辛,性温,有毒,具有燥湿化痰､散结消肿等功效｡天南星常被用作抗癌组方药物,用于治疗肺癌､鼻咽癌､胃癌等已取得良好效果｡天南星的成分复杂,包括凝集素､生物碱､有机酸､甾醇等,但抗肿瘤活性报道多关于天南星粗提物,其水提液､醇提液对多种肿瘤细胞株的增殖有抑制作用｡Chen等[36]研究发现,天南星中多个单糖化合物可以明显抑制裸鼠乳腺癌癌瘤生长,同时使荷瘤裸鼠脾细胞增殖,推测抑瘤机制与调节Th1/Th2比例有关｡值得注意的是,天南星科半夏属掌叶半夏(又称虎掌南星)常与天南星混用入药,药材市场上流通的药材天南星多为虎掌南星,这两者的功效应用相近,虎掌南星在抗肿瘤方面也表现出巨大潜力[37],但两者在化学成分､抗肿瘤活性及毒性上的差别尚未研究清楚｡
8.3白附子
白附子为天南星科植物独角莲的干燥块茎,又名禹白附,味辛,性温,有毒,具有祛风痰､定惊搐､散结止痛之功效｡已有研究[38]证实了白附子提取物的抗肿瘤活性作用,其抗肿瘤机制包括调节免疫功能､促进肿瘤细胞凋亡､抑制肿瘤细胞增殖､调控细胞周期､抑制血管生成､调节凋亡信号传导､抗氧化等多种途径｡白附子化学成分复杂,最新研究[39]认为其中的木脂素化合物是其抗肿瘤作用的主要药效物质｡
8.4皂荚
皂荚为豆科苏木亚科皂荚属植物,又名皂角,其荚果和棘刺多作药用,其味辛咸温,有小毒,有祛顽痰､通窍开闭､祛风杀虫的作用｡皂角刺是传统抗癌中草药,常用于组方治疗乳腺癌､肺癌｡现代药理研究表明其含有黄酮､皂苷､萜类等多种成分,具有抗菌､抗癌､调节免疫､抗病毒的多种活性,但对其抗肿瘤有效单体化学成分还缺乏系统性研究｡刘伟杰等[40]研究发现,皂角刺总黄酮可剂量相关性地抑制体外培养的Lewis肺癌细胞增殖,通过降低细胞黏附,促进细胞间连接通信,从而降低肺癌发生率｡
9息风止痉药
9.1全蝎
全蝎为钳蝎科动物东亚钳蝎的干燥体,性味辛平,有毒,具有活血化淤､攻毒散结､祛风止痛等功效｡蝎毒为其主要有效成分,药理研究证实其有显著的镇痛､抗癌､抗惊厥､抗凝等作用｡研究表明全蝎提取物可抑制肝癌细胞HepG2增殖并诱导其凋亡[41]｡多项研究[42,43]发现,蝎毒多肽提取物能够影响血管生成因子,下调HIF1α､VEGF表达,上调PTEN表达,抑制肿瘤微环境中DII4､Notch4的表达,抑制肿瘤血管生成,从而发挥抗肿瘤作用｡郝征等[47]研究报道,蝎毒多肽具有抑制uPA､uPAR､MMP2､MMP9基因与蛋白作用,通过干预细胞外基质降解,从而阻抑急性白血病髓外浸润的进展｡
9.2蜈蚣
蜈蚣为蜈蚣科动物少棘蜈蚣的干燥体,本品辛温,有毒,具有镇静､熄风止痉､解毒散结､通络止痛等功效｡现代药学研究表明,蜈蚣具有抗肿瘤､止痉､抗真菌等作用,蜈蚣毒素的主要化学组分有蛋白质､酶､脂肪酸等｡周永芹等[45]研究发现,蜈蚣提取物可抑制小鼠宫颈癌U14肿瘤的生长,通过Bax和Caspase3介导的线粒体信号传导途径来诱导肿瘤细胞凋亡｡刘细平等[46]研究发现,蜈蚣提取液能抑制裸鼠Bel7404移植瘤的生长,其机制为下调XIAP､VEGF及Ang2的表达,上调Bax基因,从而抑制肿瘤血管的生成,发挥抗肿瘤作用｡刘兵等[47]发现,少棘蜈蚣活性蛋白对舌癌Tea8113细胞增殖具有抑制作用,并呈现明显的量效依赖关系和时间依赖关系,其抑制肿瘤作用可能与丝氨酸蛋白酶溶解肿瘤细胞某些结构蛋白､破坏肿瘤细胞完整结构相关｡
10解毒杀虫药
10.1雄黄
雄黄为硫化物类矿物药,性味辛温,有毒,具有解毒杀虫､燥湿祛痰､化瘀消积的作用｡雄黄的主要成分为As4S4,夹杂少量As2O3和其他重金属盐｡含雄黄的复方或单方临床应用历史悠久,尤其在血液系统恶性肿瘤的治疗中显示出独特优势,可通过抑制细胞增殖､降解PMLRARa融合蛋白､诱导细胞分化和凋亡､抑制细胞DNA合成､降低端粒酶活性等多种途径发挥抗肿瘤作用｡由于砷的蓄积带来明显的毒性,因此研究者更关注雄黄的炮制方法对其药效和毒性的影响[48]｡研究[49]发现,不同粒径雄黄的毒性和生物活性呈现明显的尺寸效应,雄黄纳米微粒对白血病HL60细胞有诱导凋亡和坏死的双重作用｡
10.2蛇床子
蛇床子为伞形科植物蛇床的干燥成熟果实,性温,味辛苦,有小毒,具有燥湿祛风､杀虫止痒的作用｡蛇床子主要含有香豆素类､挥发油､倍半萜及糖类等成分,其中含量最高的蛇床子素被证实具有抗肿瘤活性,其机制包括直接抑瘤､诱导分化､逆转肿瘤多药耐药､免疫增强等[50]｡近年研究[51]发现,蛇床子素能通过多种机制抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭｡但蛇床子的相关报道中涉及水溶性单体､多糖抑瘤活性的研究较少｡
有毒中药的药性强烈,有些中药的毒性成分同时也是其生理活性成分,例如芫花酯甲､千金子二萜类､乌头碱､杠柳毒苷､吴茱萸碱､蝎毒多肽等,其抗肿瘤活性作用与其毒性存在一定内在联系与转化关系｡使用不当可造成严重的中毒反应,但若炮制得当､应用合理､剂量得当,亦可发挥良好的抗肿瘤作用｡有些有毒中药已用于制备抗肿瘤中成药产品上市,如鸦胆子油乳注射液､复方斑蝥胶囊等｡也有一些有毒中药其活性成分及抗肿瘤作用机制不明,有待深入研究｡
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