【摘要】六味地黄丸最早记载于宋代医家钱乙所著的《小儿药证直诀·下卷》,系东汉医圣张仲景《金遗要略》中的方药衍化而来,由熟地黄､山茱芡､干山药､泽泻､牡丹皮､获答6味药成方｡六味地黄丸,全方配伍严谨,有补阴方剂之祖的称号,为中医方剂之经典｡现代药理表明,其具有显著的增强免疫､抗衰老､抗疲劳､抗低温､耐缺氧､降血脂､降血压､降血糖､改善肾功能等作用｡六味地黄丸在糖尿病治疗领域有着悠久的历史,其应用符合中医的辨证论治｡近年来关于六味地黄丸的研究不断深入,药理试验表明本方剂具有改善胰岛素抵抗,抗细胞凋亡,抗氧化等作用｡本文就该方对治疗糖尿病的作用机制研究做一综述,并对近年来该方的加减应用及联合西药的临床应用进行回顾｡
【关健词】六味地黄丸;药理作用;临床应用;综述
    糖尿病[1]是一种严重危害人类健康的慢性非传染性疾病｡随着社会经济的发展和人们生活方式的改变,糖尿病的发病率逐年迅速上升,己经成为继心脑血管疾病和肿瘤之后的第三大严重危害健康的疾病｡随着胰岛素､促胰岛素分泌药物､胰岛素增敏剂等药物的不断开发与应用,以及强化治疗方案的提出,糖尿病治疗领域不断进步｡但是,目前在临床上仍然缺乏有效的手段控制糖尿病及其并发症的发生与进展｡
中医药是预防及治疗疾病的巨大财富和宝库｡中医认为,糖尿病属于“消渴”范畴,由素体阴虚､饮食不节等因素导致机体阴虚燥热､气阴两伤､阴阳俱虚等的病证,并以阴虚为本[2]｡众多治疗糖尿病的中药复方中,应用最为广泛的是六味地黄方｡
    六味地黄丸[3]始载于宋代医家钱乙所著的《小儿药证直诀·卷下》,称地黄圆,系东汉医圣张仲景《金医要略》中的肾气丸衍化而成,减去炮附子､桂枝二味,并以熟地黄取代干地黄,由熟地黄､山茱黄､干山药､泽泻､牡丹皮､获菩6味药成方｡本方证以肝肾阴虚为本,兼有虚热内扰治宜滋补肝肾为主,适当配伍清虚热,泻湿浊之品｡方中重用熟地滋阴补肾,填精益髓,为君药｡臣以山茱黄补养肝肾,并能涩精,取“肝肾同源”之意;山药补益脾阴,亦能固肾｡三药配合,是为“三补”｡佐以泽泻利湿而泄肾浊,并能减熟地之滋腻;获菩淡渗脾湿,并祝山药之健运;丹皮清泄虚热,并制山茱黄之湿涩｡三药称为“三泻”｡综观全方,补中有泻,寓泻于补,六味合用,三补三泻而以补为主;肝､脾､肾,三阴并补,而以补肝肾为主｡
    六味地黄丸常用于治疗亚健康状态､提高免疫力､延缓衰老,很多人把它当作保健药品在长期服用｡同时,作为治疗药品,在高血压等疾病的治疗和辅助治疗中也取得了良好的效果｡常见的加减衍化方剂有知柏地黄丸,麦味地黄丸,祀菊地黄丸,都气丸等｡近年来,其在糖尿病治疗领域的研究也取得了一系列进展,其方中各药都有降糖功效的报道,其全方的研究更是成为了研究的热点,在临床中,辨证施治,加减变化,疗效确切｡本文就近年来六味地黄丸在糖尿病治疗中的作用与研究进行文献综述｡
1药理研究
1.1改善糖耐量和降低血糖
    六味地黄丸动物实验中,通过对肝糖原,糖代谢等途径,有效降低血糖含量｡刘保林等l4]观察了六味地黄汤对小鼠肝糖原含量影响,结果全方组､“三补”组､地黄加泽泻组及山茱黄加丹皮组肝糖原含量均有升高,尤以全方组最为明显｡而“三泻”组､山药加获菩组肝糖原含量与对照组无显著性差异｡张汝学等[5]研究中,从六味地黄汤主要成分地黄中提取出的地黄低聚糖(RO)S可明显降低四氧嚓陡糖尿病大鼠高血糖水平,增加肝糖原含量,减低肝葡萄糖一6一磷酸酶活性｡ROS对正常大鼠血糖无明显影响,但可部分预防葡萄糖及肾上腺素引起的高血糖症｡表明地黄低聚糖不仅可以调节实验性糖尿病的糖代谢紊乱,亦可调节生理性高血糖状态｡而进一步研究表明,ROS降血糖作用为肾上腺依赖的,而且RoS还可逆转去胸腺大鼠及衰老大鼠引起的糖代谢变化｡谭俊珍等[6]则用六味地黄丸对糖尿病大鼠连续灌胃6周,测定空腹血糖､血清胰岛素水平,骨骼肌葡萄糖转运蛋白一4(CLU-T4)基因表达的水平｡结果显示,糖尿病组大鼠的骨骼肌CLU-T4水平明显低于正常对照组,血糖显著升高｡用药后,CLU-T4nlRNA表达显著升高,血糖明显降低｡本研究结果说明六味地黄丸通过改善糖尿病大鼠骨骼肌葡萄糖摄取障碍,可能直接影响葡萄糖转运,使骨骼肌葡萄糖的摄取利用增加,从而改善糖代谢｡
1.2改善糖尿病合并并发症
    长期糖代谢紊乱引发肾血流动力学异常,继而导致肾小球基底膜增厚和系膜基质增加,使其通透性增加｡糖尿病所致肾病的防治亦是糖尿病治疗中需要关注的问题｡刘卿等[7]探讨了六味地黄丸对糖尿病肾病大鼠肾脏的保护作用及对NF.KB､ICA入I一l表达的影响时发现,与正常组相比较糖尿病肾病大鼠NF.KB､ICA入I一l蛋白表达､肾脏指数､24h尿蛋白排泄量､肾功能值大幅度增高,六味地黄丸能显著抑制NF.KB､CIA入I一l蛋白表达,减少尿蛋白排泄量以及降低肾功能各项指标｡刘亮等[8]亦发现,六味地黄丸不仅使保护肾脏功能加强,且抑制肾小球NF.KB蛋白表达最为显著,表明该药物具有增强保护大鼠肾脏的作用,这一作用与减少肾小球NF.KB表达相关｡董艳[9]等报道六味地黄丸与二甲双肌降糖作用相当,可以降低糖尿病大鼠血糖,减轻高血糖､高血脂､高脂蛋白血症引起的高渗透压､高血粘度和高血压对肾血管的损害,同时保证同型半肌氨酸的正常排泄,减少Hcy蓄积引起的高同型半肌氨酸血症｡董艳等[10]研究发现六味地黄丸能通过影响叶酸､VitB12水平,影响Hcy代谢,减少高Hcy血症的发生,但其具体机制有待进一步研究｡
1.3抗氧化损伤
    体内多余的自由基既是诸多疾病的致病因素,亦是许多病理状态的应激｡当糖尿病时机体处于氧化应激状态,常产生过多的氧自由基,自由基造成对机体组织损伤,主要与MDA含量及SOD活性变化有关[11]｡张建国等[12]应用六味地黄丸治疗糖尿病肾病患者3个月后,用放射免疫分析法对93例糖尿病肾病患者进行治疗前后血清SOD含量测定,结果表明SOD水平有所升高,但不显著｡而与维生素E联用后,血清SOD值上升极为显著,治疗前后具有显著性差异(P<0.01)｡此结果表明,维生素E和六味地黄丸在纠正糖尿病自由基代谢失衡的重要作用是提高soD活性,加速了自由基的消除｡冯莉等[13]用双(a一吠喃甲酸)氧钒(VO一FA)与六味地黄丸联合使用观察对糖尿病大鼠抗氧化损伤的作用｡结果显示单用六味地黄丸组可增强血清-TSOD活性,降低MDA含量(P<0.05),从而减轻氧化损伤,而VO一FA与六味地黄丸联合使用可使其疗效士曾强｡
1.4改善胰岛素抵抗
    胰岛素抵抗,是2型糖尿病发病的重要因素及基本环节｡增强胰岛素敏感性在2型糖尿病研究及临床中都有重要意义｡钱毅等[14]以自发性TZDM动物模型(ostukaLong肠alsoTkushimaFatt,,oLEFT)鼠及其同种系糖耐量正常的LETo(Long肠alsoTkushimaostuka)鼠为研究对象,观察六味地黄丸对OLEFT大鼠胰岛素敏感性的影响｡其结果为对照组(OLETF鼠组)的血浆胰岛素水平随着年龄的增加逐渐升高,在犯和40周龄时显著高于LETO组(P<0.001),表明OLEFT鼠存在着严重的高胰岛素血症｡干预组(六味地黄丸组)的血浆胰岛素水平虽然也随年龄而升高,但显著低于同周龄的对照组(P<0.01),表明六味地黄丸能够改善OLETF鼠的高胰岛素血症｡钱毅等[15]亦通过对自发性TZDM大鼠模型的血浆脂联素､血浆胰岛素水平的检测,发现OLEFT鼠血浆脂联素水平与胰岛素敏感性呈正相关｡金智生等[16]采用高脂饲料加小剂量腹腔注射链脉佐菌素(SZT)造模,给予六味地黄丸进行干预,观察用药前后体质量变化及体质量指数(BM)I,计算稳定模式评估法的胰岛素抵抗指数(HOMA一IR),测定干预后胰岛素敏感指数(1S1)､BMI､空腹血糖(FPG)､胆固醇(TG)､三酞甘油(TC)､高密度脂蛋白(HDL一C)､低密度脂蛋白(LDL一C)和C一水平,其结果为六味地黄丸可降低肥胖性TZDM大鼠体质量及BMI､HOMA一lR､FPG､TG､TC､LDL一C､C一水平,增高HDL一C､1S1｡
1.5抑制胰岛细胞凋亡
    β细胞数量的减少是是导致2型糖尿病β细胞功能障碍的原因之一,抑制胰岛细胞凋亡是维持胰岛分泌胰岛素的正常功能的有力保证｡薛耀明等[17]采用逆转录一聚合酶链反应检测bcl一2和Bax在自发性2型糖尿病大鼠胰腺组织中的表达,发现六味地黄丸能明显上调OLETF大鼠胰腺中bcl一2基因在转录水平的表达,下调Bax基因的表达,从而提示了其抑制胰岛β细胞凋亡的作用｡
2临床应用
    六味地黄丸在治疗糖尿病的临床实践中,通过处方的加减变化,适应不同病证;通过和其他处方的联合使用,使得并发症或者合并症症对得到有效治疗;近年来,在不改变原有西药方案的基础上,联合使用六味地黄丸,更是在糖尿病治疗上取得了较好的疗效｡
    中药的组方加减变化,是中医药辨证施治的体现和特色,在糖尿病临床治疗中的合理应用,对于有效治疗有着重要意义｡朗宁等[18]以加减六味地黄丸治疗2型糖尿病30例,另设一118-ClinicalJournalofChineseMedicine2013Vol.(5)No.l15例以达美康治疗作为对照,结果:加减六味地黄丸与达美康组间的临床总疗效比较,差异无统计学意义,二者均有降低FBG､PBG的作用,前者还有降低胆固醇､甘油三醋的作用,并较后者优越,同时前者在改善临床症状方面较达美康有优势;林玉伟,[19]报道用六味地黄丸加减治疗2型糖尿病53例,治疗组予六味地黄汤加减,对照组单纯给予口服美迪康｡l周后,治疗组总有效率92.5%,对照组总有效率73.3%;廖丽锦等[20]应用消渴丸与六味地黄丸合用治疗2型糖尿病气阴两虚证患者90例,实验中观察组口服消渴丸每次10粒,3次/d,六味地黄丸6留次,2次d/,用淡盐水送服;对照组口服消渴丸10粒/次,3次d/,疗程均为4周｡结果发现观察组显效31例,有效51例,无效8例,总有效率gl.H%,对照组:显效8例,有效14例,无效8例,总有效率73.33%,而且观察组的各项疗效均优于对照组;鞠祥宗等[21]则提出了从肝论治消渴病的观点,对逍遥散合六味地黄汤加减内服治疗糖尿病进行了研究,并与服用消渴丸对照,结果治疗组疗效显著优于对照组｡其认为此法以舒肝解郁､滋补肝肾之阴而获效｡
    近年,在用药过程中,中西药的联合使用日益引起各方的关注｡在安全的基础上,合理应用对于糖尿病在内的众多疾病值得进一步研究探讨｡柳宪翠等[12]用诺和龙联合六味地黄丸治疗肾阴亏虚型2型糖尿病60例,方法:治疗组服用诺和龙,六味地黄丸,9留次,2次d/,肥胖者加服二甲双肌,对照组服用消渴丸,肥胖者亦加服二甲双肌,一般用3个疗程后评定疗效｡结果:治疗组显效38例(63.3%),有效18例(30.0%),无效2例(6.7%),总有效率93.3%｡对照组显效28例(58.3%),有效14例(29.2%),无效6例(12.5%),总有效率87.5%｡两组治疗前后差异有显著性意义(p<0.01)｡治疗前后糖代谢变化､血脂比较,治疗组优于对照组｡鲁争[23]用六味地黄丸和胰岛素配合治疗糖尿病,方法:先用西药胰岛素控制患者血糖,再用中药六味地黄丸加减改善症状,同时配合饮食疗法､运动疗法､心理疗法等辅助治疗｡结果:10例控制理想,16例好转｡另外用六味地黄丸合西药治疗糖尿病合并高血压者亦有疗效｡成药使用需讨论的问题｡
3小结与讨论
    六味地黄丸以补为主,补泄结合,补寓于泻,补而不腻｡糖尿病主要以阴虚为本,燥热为标｡糖尿病的基本特点为本虚标实,肺胃郁热,尚精耗气为标,肾气亏虚为本｡六味地黄系列正好是滋阴补肾之通补开合之剂,主治肝肾阴虚等证｡近年来,六味地黄丸在糖尿病的治疗领域,无论是实验研究,还是临床使用中,都确证了其疗效｡尽管其传统应用中具有安全､不良反应少等西药无法比拟的优点,但是近年出现的中西药合用现象,各方面评价有待进一步探讨和规范;其自身在长期使用中,药性滋腻,其有效成分及制剂研究也应进一步探索;而辨证施治,规范合理使用则不仅是对于六味地黄丸,而且是中成药使用需讨论的问题｡
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