【摘要】目的调查极低出生体重儿(very low birth weight infant,VLBWI)脑损伤发病情况并分析其高危因素,以探讨改善神经发育预后的方法｡方法回顾性分析2007年10月至2014年9月我院NICU收治的326例VLBWI脑损伤发生情况,分析脑损伤组(132例)与无脑损伤组(194例)在一般情况､高危围生因素､早产儿合并症和呼吸支持治疗方面的差异,并对相关危险因素进行Logistic回归分析｡结果326例VLBWI中,发生早产儿脑损伤132例,发生率40.49%;其中出血性脑损伤80例(24.54%,80/326),包括脑室周围一脑室内出血66例(20.25%,66/326)(I-Ⅱ级41例､Ⅲ-Ⅳ级25例),非出血性脑损伤52例(15.95%,52/326),包括脑室周围白质软化46例(14.11%,46/326)｡脑损伤组及无脑损伤组的一般资料显示,除性别外,胎龄､胎数､出生体重等方面差异有无统计学意义(P>0.05)。进一步比较两组间高危围生因素、早产儿合并症及呼吸支持治疗共28个因素的分布，结果提示在窒息、绒毛膜羊膜炎、产前激素使用、新生儿呼吸窘迫综合征、低氧血症、呼吸暂停、肺出血、动脉导管未闭、低血压、酸中毒、低碳酸血症、贫血、高血糖、血小板减少、高频通气、宫外发育迟缓16个方面差异有统计学意义(P<0．05)，进一步二分类Logistic回归分析显示产前激素使用与脑损伤发生呈负相关，绒毛膜羊膜炎、酸中毒和动脉导管未闭与脑损伤发生呈正相关，早产儿脑损伤的危险分别增加了0.108、7.222、3.045和4.565倍。结论VLBWI的实际病死率及脑损伤发生率仍较高。绒毛膜羊膜炎、动脉导管未闭和酸中毒与早产儿脑损伤的发生密切相关。产前激素可预防早产儿脑损伤的发生。在VLBWI的围生期管理中应高度重视这些影响因素，以降低早产儿脑损伤发生率。
【关键词】早产儿；脑损伤；危险因素
近年来随着围生医学及新生儿重症监护诊疗技术的不断发展,早产儿特别是极低出生体重儿(very low birth weight infant,VLBWI)的存活率显著提高,但由于脏器发育的极度不成熟,VLBWI是早产儿脑损伤发生的高危人群｡早产儿脑损伤主要包括早产儿脑室周围一脑室内出血(periven—tricular—intraventricular hemorrhage,PVH-WH)和脑室周围白质软化(periventficular leukomalacia,PVL),远期可引起脑性瘫痪､认知和视听障碍等伤残,正成为严重威胁儿童健康的疾病｡本研究对近7年来我科收治的326例VLBWI脑损伤发病情况和相关高危因素进行分析,以探讨改善早产儿神经发育预后的方法｡
1对象与方法
1.1研究对象
2007年10月至2014年9月我院NICU共收治VLBWI355例｡人选标准:(1)胎龄<37周,出生体重<1500g;(2)出生12 h内人院,在院治疗时间I>7d,至少有1次头颅B超检查结果｡剔除标准:(1)明确诊断为遗传代谢性疾病;(2)神经系统畸形或其他系统严重畸形｡按上述标准共剔除29例,326例作为研究对象纳入分析｡326例VLBWI,其中男188例,女138例;超低出生体重儿15例;胎龄25.29-36.71周,平(30.69±2.28)周;出生体重660-1499g,平均(1286±157)g;经阴道产144例,剖宫产182例;单胎205例,多胎121例;Apgar评分0-3分17例,4-7分90例,8-10分219例｡剔除的29例VLBWI中存活9例,326例入组后死亡2例,放弃治疗12例,实际病死率为9.58%(34/355)｡
1.2方法
采用超声诊断仪(GE LOGIQc 200E)对所有早产儿行床旁头颅超声检查｡探头频率为5-7MHz,经前囟做冠状和矢状面扫查,由专人操作｡在生后0-3d进行首次B超检查,以后每1-2周1次,
PVH-IVH患儿部分视病情适当缩短复查时间,直至出院｡常规建议患儿纠正胎龄36-40周或出院前行头颅MRI检查(常规检查T1WI､T2WI､DWI､SWI和T2WI—FLAIR系列),本组患儿头颅MRI检查率69.6%(227/326)｡
1.3诊断标准
1.3.1 PVH.IVH分级按Papile分级法[1]将PVH.IVH分为4级｡I级:单侧或双侧室管膜下胚胎生发层基质出血;11级:出血破人脑室,引起IVH;lU级:IVH伴脑室扩张;IV级:伴脑室周围出血性梗死｡其中I和Ⅱ级为轻度出血,Ⅲ和Ⅳ级为重度出血｡
1.3.2 PVL分级局部PVL在超声中的病变程度,依据de Vries分级法[1]分为4级｡I级:双侧脑室周围局部强回声,持续或>7d,其后无囊腔出现;II级:双侧脑室周围局部强回声,数周后(最早在生后2周)转变为脑室周围局部小囊腔改变;1I级:双侧脑室周围广泛性强回声,数周后(最早在生后2周)转变为脑室周围广泛性囊腔改变,囊腔可融合成片;1V级:双侧脑室周围广泛性强回声,并涉及皮质下浅表白质,数周后(最早在生后2周)转变为脑室周围和皮质下浅表白质弥漫性囊性改变｡
1.3.3 PVL头颅MRI的诊断
参照Miller等[2]提出的标准(矢状面TlWI序列):轻度:局灶型点状高信号,病灶≤3处,或病灶<2mm;中度:多灶点状或片状高信号,病灶>3处,或病灶>2 mm;重度:病灶范围大于每侧大脑半球脑室周围白质的5%｡
1.4分组
按照上述诊断标准,将至少有1次头颅B超和(或)头颅MRI阳性结果的VLBWI归入脑损伤组,并与无脑损伤的患儿进行对比分析｡由于两种影像学检查方法在早产儿脑损伤(PVH.IVH和PVL)诊断上存在敏感性和特异性的差异,当两者的结果存在明显差异时,原则上以头颅M砒为准｡本研究未对早产儿脑损伤的严重程度进行分析对比｡
1.5统计学分析
应用SPSS 16.0统计软件,计量资料以均数±标准差(j±S)表示,两组比较采用t检验;计数资料用率表示,组间比较采用疋2检验或Fisher确切概率法;采用单因素分析和二分类Logistic回归分析比较脑损伤组和无脑损伤组的高危因素,P<0.05为差异有统计学意义｡
2结果
2.1 VLBWI脑损伤的发生率
早产儿脑损伤分为出血性损伤和非出血性损伤,出血性损伤包括:PVH—IVH､蛛网膜下腔出血､小脑出血及其他部位的出血;非出血性损伤包括:白质损伤(脑室周围白质､半卵圆区､胼胝体､皮层下白质､内囊､大脑脚等),脑桥神经元坏死,基底节丘脑损伤,梗死,皮层损伤等｡本组326例VLBWI中,132例发生早产儿脑损伤,总发生率为40.49%｡其中10例同时存在出血性损伤和非出血性损伤改变,根据发病机制､出血部位和程度的不同,将5例同时存在Ⅲ一Ⅳ级PVH—WH和非出血性损伤的患儿归人出血性损伤组,而将5例以非出血性损伤为主而同时存在I级PVH—IVH､小脑出血等出血性损伤的患儿归人非出血性损伤组｡本组132例早产儿脑损伤中,出血性损伤80例,发生率24.54%(80/326),占脑损伤的60.61%(80/132),其中PVH—IVH 66例(20.25%,66/326)(I一Ⅱ级41例､Ⅲ-Ⅳ级25例,合并室间孔旁出血9例,小脑出血5例,PVL5例,天幕灶状出血1例),脑实质多灶性出血6例,小脑出血5例,蛛网膜下腔出血3例｡非出血性损伤52例,发生率15.95%(52/326),占脑损伤的39.39%(52/132),其中PVL 46例(14.11%,46/326)(伴有胼胝体异常信号2例,内囊后支及视放射异常信号1例;合并有PVH-IVH I级3例,合并小脑出血2例,合并基底节软化灶2例),基底节软化灶3例,额､顶､枕叶软化灶3例｡
2.2临床资料
326例VLBWI中,宫内窘迫38例,胎膜早破93例,母亲产前绒毛膜羊膜炎34例,母亲妊娠高血压综合征42例,胎盘早剥18例,母亲妊娠期糖尿病53例,母亲产前使用激素130例,宫内发育迟缓106例;诊断为新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)278例(I一Ⅱ级198例,Ⅲ一Ⅳ级80例),应用呼吸机治疗156例(常频通气92例,高频通气64例),经鼻持续气道正压通气(nasal con—finuous positive airway pressure,nCPAP)治疗307例,应用肺表面活性物质治疗287例(使用剂量240mg及以上98例)｡病程中合并低血糖111例,高血糖62例,酸中毒(72 h内pH<7.3)205例,高碳酸血症124例,低碳酸血症152例,早发型败血症15例,晚发型败血症29例,贫血(生后14d内需要输血治疗)64例,胆红素增高(血清总胆红素>170 i山moVL)153例,肺出血14例,气胸4例,肺不张12例,反复呼吸暂停146例,动脉导管未闭63例,宫外发育迟缓277例｡
2.3 两组患儿一般资料比较
无脑损伤组和脑损伤组患儿除性别外,胎数､出生体重､胎龄比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1｡
2.4 围生高危因素比较
两组患儿在绒毛膜羊膜炎､产前激素使用及窒息方面比较差异有统计学意义(P<0.05);而在分娩方式､宫内窘迫､胎膜早破､子痫前期､胎盘早剥､妊娠期糖尿病及宫内发育迟缓方面比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表2｡
2.5早产儿合并症
两组患儿在NRDS､低氧血症､呼吸暂停､肺出血､动脉导管未闭､低血压､酸中毒､低碳酸血症､贫血､高血糖､血小板减少方面比较差异有统计学意义(P<0.05),而在败血症､低血糖､高碳酸血症和胆红素增高方面比较差异无统计学意义(P>0.05),见表3｡
2.6呼吸支持治疗
除高频通气外,nCPAP､常频通气､应用肺表面活性物质方面两组比较差异无统计学意义(P>0.05),见表4｡
2.7 产前激素使用对早产儿脑损伤的影响
针对产前激素使用在无脑损伤组(94/100)､出血性损伤组(22/58)及非出血性损伤组(14/38)间的分布情况进行行×列表的卡方检验,提示3组间差异有统计学意义(x2=12.509,P=0.000),进一步两两比较显示,产前激素使用在出血性损伤组与非出血性损伤组间差异无统计学意义(r=0.005,P=0.942),而产前激素使用在无脑损伤组与出血性损伤组､非出血性损伤组间差异均有统计学意义(x2=10.105,P=0.00l;x2=7.687,P=0.006)｡
2.8早产儿脑损伤高危因素
Logistic回归分析按纳入标准将性别､窒息､产前激素使用､绒毛膜羊膜炎､NRDS､呼吸暂停､肺出血､酸中毒､动脉导管未闭､低碳酸血症､低氧血症､高血糖､贫血､低血压､高频通气､血小板减少和宫外发育迟缓共17个高危因素进一步进行二分类Logistic回归分析,剔除值默认为0.05,最终显示4个变量进入最佳回归方程,结果提示产前激素使用与脑损伤发生呈负相关,绒毛膜羊膜炎､酸中毒和动脉导管未闭与脑损伤发生呈正相关,早产儿脑损伤的危险分别增加了0.108､7.222､3.045和4.565倍,见表5｡
3讨论
目前研究显示早产儿脑损伤已经成为早产儿死亡和严重伤残的主要原因,是早产儿救治的关键之一[3-6]｡早产儿脑损伤与胎龄和体重呈负相关,胎龄越小､体重越低,脑损伤发生率越高,VLBWI是脑损伤发生的高危群体｡随着医学技术的发展,发达国家早产儿脑损伤发生率已有明显下降趋势,美国VLBWI的PVH—IVH发生率已由40%-60%下降至15%-20%[7]｡而国内近年来报道,PVH—IVH发生率在30.0%一63.1%,PVL发生率在6.6%一17.3%,脑损伤发生率明显高于发达国家水平,近年的PVH—IVH发生率呈下降趋势[8-10]｡本组VLBWI脑损伤总发生率为40.49%,在早产儿脑损伤中出血性损伤发生率为24.54%,其中PVH—IVH发生率20.25%,非出血性损伤发生率15.95%,其中PVL发生率14.11%｡出血性损伤发生率较国内以往报道偏低,而非出血性损伤发生率偏高,分析其可能原因:(1)近年来由于对脑损伤综合防治的重视,如优化通气策略､强调内环境稳定及集簇化护理等,PVH—IVH发生率已逐年下降,正逐渐接近发达国家的水平;(2)本组VLBWI在纠正胎龄36—40周,头颅MRI的检查率达69.6%,减少了早产儿脑损伤特别是白质损伤的漏诊｡(3)本组先期剔除的病例,大部分由于存活时间较短,未能观察到进一步的脑损伤情况,故脑损伤发生率可能被低估｡(4)对10例同时存在出血性和非出血性损伤的病例根据发病机制､出血部位和程度不同,各分入组中分析,对两类脑损伤的发生率也有一定影响｡
大多数脑损伤的早产儿无明显临床症状､体征,故其确诊仍主要依赖影像学检查结果[3]｡目前头颅B超仍是早产儿脑损伤的首选影像学诊断方法,但头颅B超对于非中央部位的出血､晚期无囊腔的弥漫性白质损伤,敏感性远远低于MRI[5]｡MRI的T1WI序列对出血性损伤敏感,SWI序列对微小的出血更为敏感,T2WI-FLAIR序列对非出血性损伤敏感,可清晰显示灰质损伤､轴突损伤､脑白质容量减小和髓鞘形成延迟｡本组头颅M对结果显示,有一部分非颅脑中央部位的出血(小脑出血12例､蛛网膜下腔出血3例､脑实质多灶性出血6例)､微小出血灶(室间孔旁出血9例)､神经灰质损伤(基底节软化灶5例和额､顶､枕叶软化灶3例)和其他部位白质损(胼胝体异常信号2例､内囊后支及视放射异常信号1例),同期头颅B超检查结果却均未发现该部位病灶,进一步证实头颅MRI检查可降低早产儿脑损伤的漏诊率｡同时,本组早产儿脑损伤中有10例患儿同时存在出血性损伤和非出血性损伤,占7.58%,说明早产儿脑白质损伤可与出血性损伤相伴发生,当脑血流比例下降时不仅可以导致白质损伤,也可损伤血管内皮细胞,再灌注后可发生血管渗漏､破裂而出血｡Back等[11]的研究显示,局部出血为脑白质提供了丰富的铁来源,使攻击少突胶质前体细胞的羟自由基形成增多,加重了对少突胶质前体细胞的损伤｡引起早产儿脑损伤的高危因素很多,发病机制复杂,许多环节尚不完全清楚,而出血性损伤和非出血性损伤虽属两种独立的病变,但在高危因素和发病机制上有较多的交叉和重叠｡目前认为早产儿脑血管解剖发育的不完善,脑血管自主调节能力弱,构成脑白质主要成分的少突胶质前体细胞对缺氧､感染具有特殊的易损性与早产儿脑损伤发生有关｡分析有无脑损伤两组VLBWI的一般资料显示,除性别外,胎龄､胎数､出生体重等方面差异无统计学意义｡由于本研究的对象为VLBWI,平均胎龄30.69周､平均出生体重1286g,且变异度较小,故排除了胎龄､出生体重对早产儿脑损伤的影响,使有无脑损伤两组间在脑成熟度上具有良好的可比性｡至于性别在两组间分布的差异,与相关文献报道相符[16],即女性为早产儿脑损伤的保护因素｡进一步分析其高危围生因素､早产儿合并症及呼吸支持治疗共28个因素,结果提示在窒息､绒毛膜羊膜炎､产前激素使用､NRDS､低氧血症､呼吸暂停､肺出血､动脉导管未闭､低血压､酸中毒､低碳酸血症､贫血､高血糖､血小板减少､高频通气､宫外发育迟缓16个方面差异有统计学意义,证实早产儿脑损伤是多种因素相互作用的复杂结果｡将上述17个因素进一步行二分类Logistic回归分析,筛选出最重要的脑损伤相关因素为:产前激素使用与脑损伤发生呈负相关,绒毛膜羊膜炎､酸中毒和动脉导管未闭与脑损伤发生呈正相关｡
相对于足月儿而言,早产儿脑血流比例低而波动大,生理和病理因素均可影响颅内动脉的血流速度,且两者常同时并存｡生理因素中影响较大的因素为胎龄､出生体重,其次为体温和睡眠｡早产儿脑血管的自主调节能力弱,诸多病理因素可影响脑血流,如血糖､血压､氧分压､二氧化碳分压等因素,可使脑血流自动调节功能出现障碍,导致脑血流比例随外周血压的变化而波动,发生压力被动脑循环[12]｡Volpe[13]的研究显示,压力被动脑循环的早产儿PVL和原发性脑室内出血的发生率可达100%｡本组资料显示,VLBWI生后常合并呼吸系统疾病,易合并低氧血症､高碳酸血症､低碳酸血症和酸中毒,常需要呼吸支持治疗,单因素分析显示窒息､动脉导管未闭､低氧血症､低血压､低碳酸血症､酸中毒､高血糖､贫血､高频呼吸机治疗和肺表面活性物质使用等方面两组间差异有统计学意义,上述各项因素均可引起血压波动和脑血管自主调节能力受损｡进一步的Logistic回归分析显示,酸中毒和动脉导管未闭为主要影响因素,可使早产儿脑损伤的风险分别增加3.0和4.5倍｡特别是当动脉导管未闭存在时,一方面导致血流动力学不稳定,脉压差增大,容易出现脑血流的波动;另一方面由于导管水平的左向右分流,导致体循环血量不足,影响脑灌注,进一步导致早产儿脑损伤｡Swarup等[14]研究表明,早产儿颅内出血常发生在左半球,存在动脉导管未闭的早产儿左侧大脑半球的血流量较右侧低,且较易变,认为左半球易发生颅内出血与动脉导管未闭有关｡
本组资料证实绒毛膜羊膜炎与早产儿脑损伤的发生密切相关,可使早产儿脑损伤的危险性增加7.2倍,是最主要的危险因素之一｡宫内感染是早产最常见的原因,Graham等[15]｡研究显示感染在PVL发病中的作用比缺氧大得多,由于在PVL早产儿的脑中观察到高水平的炎性细胞因子,认为可能是感染应答过程中产生的炎性细胞因子诱发了早产儿的脑白质损伤,而出生前的激素治疗可以降低与感染相关的全身免疫应答,从而减低PVL发生率｡而进一步的研究结果显示,炎症/感染反应可能通过释放促炎因子､兴奋性氨基酸､自由基等途径损伤少突胶质前体细胞,导致白质损伤[16]｡另一方面,系统性感染常伴有循环改变､凝血功能异常,导致早产儿脑的出血性损伤｡
本组资料显示,产前使用激素与早产儿脑损伤呈负相关,存在保护作用｡产前应用激素预防早产儿颅内出血已有多年的研究历史,并取得肯定疗效｡Figueras—Aloy等[17]的一项针对胎龄23-28周早产儿的多中心研究证实,产前完整疗程的皮质激素应用可降低早产儿颅内出血和多囊脑软化的发生率,提高早产儿存活率｡产前使用激素可减少NRDS的发生及减轻其严重程度,减少缺氧打击､降低呼吸支持治疗的风险,减少动脉导管未闭的发生,同时可抑制由于宫内感染导致的全身炎症反应,减少炎症因子介导的少突胶质前体细胞的损伤,进一步降低早产儿脑损伤｡但产前激素使用一度存在争议,原因在于:产前使用激素,特别是多疗程使用可抑制胎儿及胎脑的发育,可能对远期的神经精神运动发育产生不良影响｡但经过多年的临床实践,迄今为止的大样本随访资料表明,单疗程产前激素应用并没有对神经系统和生长发育产生不良影响,特别是倍他米松还可以降低PVL的发生率｡2008年,美国妇产科医师学会推荐妊娠24-34周存在7d内早产的孕妇,建议给予单疗程的产前激素应用｡基于产前激素对早产儿脑损伤,特别是PVL,存在有益和有害两方面影响的可能｡本研究显示,产前激素使用在出血性损伤组与非出血性损伤组间差异无统计学意义(P>0.05),结合Logistic回归分析,说明产前激素使用不但对早产儿脑损伤中出血性损伤具有保护作用,对非出血性损伤(包括PVL)也有同样的保护作用｡但分析本组VLBWI的资料显示,产前激素的使用率仅为39.88%(130/326),远低于国外水平｡
目前国内VLBWI的实际病死率仍明显高于国外[18],早产儿脑损伤发生率也仍较高,非出血性脑损伤所占比例增加,远期生存质量不容乐观｡早产儿脑损伤的预防需从产前保健做起,尽量避免低胎龄早产儿的发生,提高产前激素的使用率,及时诊治宫内感染,适时终止妊娠｡在早产儿生后宜采用温和适中的综合治疗手段如无创通气､保护性通气策略､集簇化护理､疼痛控制､NICU声光的管理等,尽量保持血氧､二氧化碳分压､pH､血压､血糖､血红蛋白及内环境的稳定,加强动脉导管未闭的监测及治疗,加强脑血流动力学监测,减少脑血流的波动｡同时还需强调早产儿脑损伤影像学的监测和远期随访､干预,以期进一步减少早产儿脑损伤的发生,改善早产儿的远期生存质量｡由于病例数有限,本研究没能将早产儿脑的出血性损伤和非出血性损伤单独列出分析高危因素,需要积累病例数进一步分析;本研究只采用了近期神经系统预后的结果,尚缺乏远期的神经发育随访结局｡
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