调节性T细胞(regulatoryTcell，Tr)它可以防止自身抗原的炎症反应，限制自身免疫疾病的发展。这些具有免疫调节作用的细胞有两种形式，一种是体内的自然细胞，另一种是诱导后产生的细胞。本文是关于近年来的CD4+对调节性T细胞胞的分子标记物和作用机制。

1CD4+调节性T细胞的起源

CD4+CD25+Tr细胞是目前研究较多的亚型，还有其他亚型。Th3和Tr1[1]。CD4+CD25+Tr细胞在自身免疫耐受中起着重要作用，来自胸腺CD4+CD25-T细胞。在胸腺自然选择的过程中，T淋巴细胞受体(TCR)与低密度的MHC-lI肽复合物或胸腺内皮细胞外周肽之间高亲和力的反应介导CD4+CD25+Tr细胞的分化发育。此外，最近发现，当未成熟的淋巴细胞在胸腺中经历选择时，他们会选择自己MHC/抗原肽分子亲和力高的群体CD4+T细胞被“部分活化”并获得其他特征，发展成具有免疫抑制功能的CD4+CD25+Tr细胞，这种选择被称为细胞“另类阴性选择”。Tr1与Th3是另外两种常见的调节性T细胞。Tr1的主要特点是：高水平分泌IL-10，低水平的IL-2、中等水平TGF-β.IFN和IL-5。Th3区别于Tr1主要分泌高水平TGF-β。需要指出的是，CD25分子不能将CD4+CD25+Tr细胞与Tr1.Th3细胞差异。前者的组成表达CDT细胞活化后，后者也表达了25CD25，但CD4+CD25+Tr细胞是一个独特的T细胞亚群，起源于胸腺，Tr1.Th3细胞是在外周。在大多数情况下，Trl.Th由抗原反复刺激诱导。在IL-在10个条件下，慢性激活CD4+T细胞可诱导Trl产生，口服IL-4及MBP可诱导Th3的产生。

2CD4+调节性T细胞的分子标记物

CD4+CD25+Tr细胞表面表达多种分子标志，包括CD25(IL-2受体α链).细胞毒T细胞相关抗原-4(CTLA-4).肿瘤坏死因子受体家族相关基因(GITR)和程序性死亡1(PD-1)等膜分子。然而，这些细胞表面分子都不是Tr特征根据特征标志进行区分Tr还有活化的T细胞。Hori等发现Foxp3(forkhead/wingedhelixtranscriptionfactor叉头翼螺旋转录因子)CD4+CD25+特异性表达在调节性T细胞中起着重要的作用。Foxp33可以在一定程度上反映CD4+CD25+Tr水平和活性[2]。但也有学者发现Foxp3表达并非CD4+CD25+Treg激活信号。活化的CD4+CD25+Tr不表达Foxp3。Foxp3不仅在CD4+CD25+T细胞表达也在激活CD4+CD25-T细胞.CD8+T细胞表达。在小鼠中Foxp胸腺和外周血有3种特殊表现CD4+CD25+Tr，可作为CD4+CD25+Tr特异性标志。然而人类的Foxp3除在CD4+CD25+Tr上表达外，在TCR当刺激时，其他非调节性T细胞也表达出来，因此Foxp3在人类CD4+CD25+Tr上表达不具有特异性，Foxp表达的数量并不一定代表Tr的量[3]。与人类不同，小鼠的T细胞在于TCR刺激时Foxp3表达没有增加，但在TGF-β存在时Foxp表达式增加，与调节功能相关的表面标志，如CD25.CTLA-4.GITR均表达[4]。Foxp缺陷小鼠缺乏调节性T细胞，导致免疫调节障碍和自身免疫障碍。在人类X连锁中Foxp3基因突变可导致免疫调节缺陷.各种内分泌疾病和X连锁自身免疫综合征。Foxp3可以封闭Rel家族转录因子NF-AT和NF-κB诱导他们的靶基因，从而发挥靶基因的作用IL-2转录抑制子的作用[5,6]。序列分析发现在Foxp三位点上有三个高度保守的非编码区：Foxp3启动子区.TGF-β传感器区.调节性细胞特异性脱甲基作用区(TSDR)[7]。天然调节细胞和诱导调节细胞TSDR甲基化作用不同。天然调节细胞TSDA完全甲基化，诱导甲基化TSDR甲基化与活化的传统T细胞相似[8,9]。关于人类Foxp3+CD4+T细胞的基因表达.表现型.抑制功能的研究结果不同。近来Sakaguchi等人[10]对CD45RA和CD45RO研究发现CD45RA可以作为Foxp3lowT细胞的表达标志Foxp3+CD45RO+T细胞属于效应性调节性T细胞，具有很强的抑制作用。最近的研究[11~13]表明miRNA对Tr抑制具有重要的调节作用。miR-155和miR-146a在鼠的Foxp3依赖的Tr高表达，刺激后效应性T细胞和骨髓细胞暂时上升。miR-155和miR-146a抑制细胞因子信号转导抑制剂(SOCS)1的表达，他是对的STAT1具有阴性调节的关键功能。miR-146a主要是控制Tr调控Th应答能力[14]。研究发现Foxp3不仅表达在T细胞上，还发现在胰腺癌细胞上Foxp3的mRNA和蛋白。胰腺癌细胞是T细胞增殖的有效抑制剂。Foxp表达的减少部分逆转了胰腺癌细胞的抑制活性[15]。Moo-Young等人[16]将新鲜分离CD4+CD25-效应性T细胞和胰腺癌细胞(Panc89，Colo357)共同培训，TCR诱导的扩张受到抑制。但目前还不知道这种抑制是原因Foxp3+肿瘤细胞的直接作用，或由于某些有效的T细胞转化为Tr1或Th3间接作用。也有报道[17]认为[17]CDl27可作为调节性T细胞的特异性标志，在CD25表达时，CDl27(IL-7受体的α链)可以区分Tr并激活T细胞。Tr应为CDl27低表达(CDl27low)，活化效应T细胞是CDl27高表达(CDl27high)。Liu等[18]利用微点阵基因表达谱技术发现，CD4+CD25+细胞表面CD127表达下调，而大部分表达下调，CD4+Foxp3+T细胞表面均为CD127低表达，体外有抑制活性。最近有研究[19,20]GARP或LRRC32可能是调节性T细胞的特异性活化标志。GARP是TCR一种反复刺激Toll样受体。它被认为是人类CD4+CD25highFoxp3high补充调节功能。调节性T细胞si-RNA介导的GARP的下调导致了抑制能力的下降;而非调节性T细胞的过分表达也能发挥类似于调节性T细胞的抑制功能，因此提示GARP在活化的调节性T细胞发挥重要的功能[21～23]。