细胞外基质和ADPKD发展的相互影响
1.细胞外基质重构
ECM发生重构是ADPKD发展的标志性变化之一。ECM通过直接和间接作用，可以调节细胞的增殖和分化。多数构成ECM所有成分的分子结构都促进细胞分裂EGF样功能区。正常情况下，ECM的EGF功能区遮蔽，创伤后暴露，刺激细胞分裂。体外实验证明：层连蛋白LN的EGF样结构可促进成纤维细胞和表皮细胞的增殖。一些ECM珍珠素、修饰素等分子不仅能储存细胞因子，还能调节细胞因子的活性，从而间接调节细胞的增殖和分化。Candiano在富含一型胶原蛋白的培养基中发现MDCK细胞形成囊泡表明，细胞外基质中的某些胶原蛋白可能与囊泡的形成和发育密切相关[21]。另一方面，跟着ADPKD囊泡中的液体不断渗出，体积增大。随着囊泡的生长和液体的积累，连接的细胞外基质开始重构。单层培养MDCK细胞中，细胞膜下的支撑物会导致细胞增殖。此外，上皮细胞表面的主要纤毛也通过调节某些基质蛋白的表达来参与这个过程。肾纤毛由微管组成，粘附在小管和集合管膜表面。据报道，它能感应和反应细胞内上升的钙离子流入[22]。许多研究表明PC1和PC2位于初级纤毛中，可作为具有通道潜力的短受体，感受和调节细胞内钙离子浓度。纤毛弯曲导致钙离子通过PC2的通道流入细胞[23]。这种感知能力在PC1突变细胞消失了。许多PKD细胞内钙离子浓度调节相关细胞功能，如基质蛋白基因、细胞周期、分化和凋亡等。纤毛功能异常与细胞周期的持续有很大关系。PC1通过上调p21激活JAK-STAT途径导致细胞周期停滞G0/G1[24]。纤毛上的IFT88/POLARIS蛋白质被证明与细胞周期过渡中心体密切相关。它的过度表达可以防止它的过度表达G1/S过渡并诱导细胞凋亡。相反，缺乏表达会导致细胞周期持续[25]。PC也可以通过和Id2、螺旋-环-螺旋家族蛋白(可调节细胞增殖分化)的连接，调节细胞周期。在PC在描述结构之前，人们假设细胞基底膜连接的变化可能是PKD主要病变。现在有足够的证据证明大多数ADPKD基本缺陷在于细胞-细胞/基质连接蛋白。小管上皮细胞和ECM相反的序列相互连接。ECM与细胞的关系被破坏会导致细胞异常分化，就像细胞之间的关系被破坏一样ADPKD中的异常分化。PC它在细胞-基质连接中起着重要的作用ECM上皮细胞通信[26]通过胞质区介导。
2.细胞外基质/血管硬化
最近，基质血管硬化也被证明和包括ADPKD慢性肾病(chronickidneydisease，CKD)密切相关，成为新的研究热点。CKD患者的血管钙化率是同年龄组血管造影术诊断的冠状动脉疾病患者的2~5倍。在CKD中基质血管硬化的病理机制尚未完全明确，但一些实验结果可以提示一些相关的危险因素。在CDK中、电解质代谢异常、骨营养不良可能与血管钙化有关，多数CKD副甲状腺激素和磷的水平高于普通人。用磷酸盐结合剂抑制胃肠道磷的吸收，用维生素D抑制副甲状腺激素的分泌。一开始，患者表现为低钙，但钙离子后，高钙[27]。用无钙磷酸盐结合剂治疗CKD与含钙磷酸盐结合剂相比，小鼠可以减少动脉钙化，提示在CKD过量摄入钙离子可能是导致血管钙化的重要病理机制。在动脉钙化过程中，一个基本基质是血管平滑肌(VSMCs)向成骨细胞分化的过程可能是通过上调查结合因子α-1(Cbfa1)由于缺失而实现的表达Cbfa1的小鼠表现为无法实现骨矿化[28]。肾透析CKD在患者获得的上腹动脉组织切片中，研究小组发现Cbfa1、多种骨相关蛋白(骨桥蛋白).骨唾液酸糖蛋白.碱性磷酸酶和一型胶原蛋白的表达[29]也可能是这样CKD患者基质血管硬化的基质之一。
3.细胞外基质的炎症反应和纤维化
越来越多的证据表明化的证据越来越多CKD肾功能损伤起着重要作用。炎症反应和间质纤维化压迫使肾小管和小管周围的毛细血管收紧，导致其萎缩并与相应的肾小球分离。同时，肾小管与毛细血管之间的间隔扩大，氧气扩散变得越来越困难，最终导致组织缺氧损伤，缺氧进一步刺激炎症介质、肌肉纤维细胞聚集和胶原沉积[30]。此外，炎症细胞的聚集也会破坏肾小球血管对系统性高血压的自动调节基质。研究发现，小管间质内炎症细胞的聚集与肾小球入球小动脉增殖表型有关，导致小管间质内炎症细胞聚集ECM重建并减少血管平滑肌对收缩刺激的反应。随着慢性肾病的发展，肾小球滤过屏障受损，导致蛋白尿。蛋白尿不仅是肾小球病变引起的症状，也是非糖尿病慢性肾病进展的独立危险因素。近年来，研究表明，尿蛋白可以通过直接毒性和激活补体来导致肾小管间质纤维化。尿液中的白蛋白被近端小管上皮摄入后，可产生活性氧分子激活NF-κB，后者作为转录因子的调控包括TGF-β1.IL-8.炎症细胞因子的表达，如趋化因子。蛋白尿肾病患者与小鼠肾小管有刷状缘C3和C5b-9沉积，提示蛋白尿与补体激活有关[31]。研究显示，C3裂解产物C3a它不仅能促进炎症细胞的聚集，还能直接作用于小管上皮表面的受体，提高胶原蛋白的表达能力，促进纤维化。而C5b-9具有提高小管细胞内四种胶原蛋白的表达能力，促进肌成纤维细胞向小管聚集的作用。
