PC1与ECM的联系

1.PC1与信号转导

最近的研究表明ADPKD肾脏中失去极性的上皮细胞能异常表达上皮生长因子受体和具有极性的上皮细胞Na+-K+-ATP酶活性膜蛋白[7]。这种异常表达是由于胚胎基因基因ErbB2和Na+-K+-ATP酶β-亚基因未正常关闭。一些学者提出了一种可能的模型，认为它是可能的PC1参与上述基因表达调节[8]。正常情况下，根据这个模型，PC1通过与细胞外成分结合获取信息，并通过C端磷酸化信号传导调节基因转录。在ADPKD细胞缺乏这种信号级联反应，导致基因转录异常，导致肾脏发育异常。在PC1.与基质配体结合后，如整合素簇和粘着斑复合体，这些配体被酪氨酸蛋白激酶如粘着斑激酶和Src磷酸化产生活性，进一步引起下游级联反应，影响活性基因调节蛋白(activegeneregulatoryprotein，AP-1)依赖型基因转录[9]。除了通过调控AP-1依赖型基因转录，PC1也被发现能通过wnt通路调节TCF依赖性基因的转录。PC抑制中间转导物糖原激酶-3β(glycogensynthasekinase-3β，GSK-3β)磷酸化，从而导致β-随着连环蛋白稳定性的增加和积累，β-连环蛋白也可以与转录因子结合TCF组合成复合体，从而激活TCF反应性基因转录[10]（见图1）。图1PC1通过c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminalkinase，JNK)途径调节AP-通过表达1类基因和表达1类基因Wnt途径调节TCF反应性基因表达哺乳动物雷帕霉素靶蛋白简称mTOR，该通道在正常情况下被抑制，在正常情况下被抑制ADPKD中则激活，mTOR影响胶原蛋白的合成和稳定性，影响胶原蛋白的合成和稳定性TGF-β和αvβ3整合素信号通路相互作用，影响细胞外基质的产生。PC1可以调节mTOR和转录因子STAT6通路。薯球蛋白是结节性硬化基因-2(tuberoussclerosis2，TSC2)编码产品，是mTOR途径中的重要调整因素。mTOR活性取决于小片段G蛋白GTP结合状态，薯球蛋白通过其结合状态GAP功能域调整这些小片段GTP/GAP状态发挥作用。GAP活性的前提是与错构素(一种是与错构素)PKD1编码产物)组合形成复合物，在正常情况下抑制这种薯球蛋白-错构素复合物mTOR[11，12]。ADPKD中PKD1的突变或缺失导致薯球蛋白处于游离状态，可作为游离状态Akt和RSK1等激酶的基础被激活mTOR。这将导致上皮细胞对生长因子的敏感性和激活PI3K或Erk通路。EGF受体信号Erk激活已记录在各种人类和动物的囊化性疾病中[13]。

2.PC1与细胞外基质组分的关系

有学者提出PC1作为细胞外基质受体，粘着斑蛋白ECM肌动蛋白细胞骨架。免疫共定位和免疫共沉淀结果表明，在正常胚胎肾和亚融合上皮细胞的培养中，PC1与α2β1整合素，踝蛋白(talin)，纽带蛋白(vinculin)，桩蛋白(paxillin)，P130cas，粘着斑激酶和c-src形成多蛋白复合物。正常成人肾及融合上皮培养，PC1表达下调并和E-钙粘素和β，γ，α-连环蛋白形成细胞间的连接。抑制酪氨酸磷酸化和细胞钙离子浓度升高PC与细胞间连接复合物相比，粘着斑蛋白复合物增多[10]。用酪氨酸磷酸化抑制剂处理细胞后，PC1与FAK与此同时，连接被切断PC1与β-连环蛋白连接，提示PC细胞分化酸磷酸化调节细胞分化[14]。在发展和突变的过程中，PC1的分布由细胞-基质粘合转向细胞间连接。提示PC这样可以调节细胞分化。除了结构PC1N发现端部富含半胱氨酸的部位与各种粘着斑蛋白有关。对PC1Ig样功能域序列10的核磁共振结构分析表明，从人类到河豚鱼都有一个核磁共振结构Ig样β折叠也可与细胞外基质结合[15]。此外，PC1最末端的1000AA序列与海胆卵胶受体同源性高，功能不清。最近，海胆卵胶受体(REJ)其他家庭成员在人类睾丸中被发现[16]。尽管PC1.这个功能区的作用尚不清楚，但在海胆中与精卵接触后，钙离子流入改变精子膜结构，在受精中发挥作用。可能在PC这种结构也具有类似的介导钙离子流入的功能。钙离子浓度的变化可以调节各种下游级联反应的发生和程度，从而调节细胞的增殖和分化。ADPKD细胞中钙离子浓度的降低也是其过度增殖和低分化的原因之一。

3.多囊蛋白-2(PC2)与细胞外基质

多囊蛋白-2(PC2)是定位于4q另一种多囊肾基因12~22PKD编码产品2。尽管PC结构中有多个功能域PC1同源，但与PC1不同的是，PCN端和C端都位于细胞内。尽管人们对PC2的结构不是很清楚，但人们假设PCC端有一个特殊的盘绕功能域，PC2通过此功能域和PC1相连[17]。在PC2的C端发现了一个EF手样的基序。EF手样基序包含多个钙离子结合点，可以单体或多体形式存在，并根据其结构发挥催化酶促反应或调节细胞钙离子水平的作用。另外，TsiokasL等在1999年发现PC2和果蝇基因TRPC同源基因编码的钙离子流入通道连接[18]，这种表达产物是哺乳动物不选择性的阳离子通道，钙离子可渗透，允许钙离子流入细胞。对PC2功能的理解不同PC1那么深入。除了与PC除了共同形成复合体来调节细胞内钙离子水平外，最近的一些研究表明，除了与细胞内钙离子水平相结合外，PC1相关功能，PC2本身也有很多功能。例如，关于信号转移的研究发现，PC2可以像PC1一样，激活AP-1依赖型基因的转录。与PC不同的是，它不仅可以通过c-Jun通过丝裂原激活的蛋白激酶也可以实现终端激酶的功能。后一种方法可以被钙离子非依赖PKC调控[19]。另外，PC2被发现与Hax2、一种与肌动蛋白细胞骨架相连的蛋白质[20]。这些都提示PC2可以通过调节蛋白质合成等方式进行ECM联系，但对PC2的结构功能也需要更多的研究。