【摘要】目的通过Meta分析明确心脏术后认知功能障碍（postoperativecognitivedysfunction，POCD）的危险因素。方法通过进行文献质量评价，应用RevMan5.3分析软件进行敏感性和异质性分析，并采用固定效应或随机效应模型计算合并后的综合效应。结果19篇文献符合纳入标准，POCD组1104例，非POCD组2800例，共纳入心脏POCD危险因素28个。经Meta分析，年龄、女性、受教育年数、BMI、糖尿病、脑卒中史、术前抑郁、心力衰竭、左室射血分数<30%、头颅CT脑血管重度狭窄、机械通气时间、ICU时间、血肌酐水平异常具有综合效应，为心脏POCD的独立预测因素。结论高龄、缺氧、机械通气时间延长，以及留置ICU时间延长是心脏POCD的独立预测因素，而女性、心力衰竭、麻醉用药及术前抑郁对心脏术后认知功能的预测价值，证据尚不充分。
【关键词】心脏外科手术；认知障碍；危险因素；Meta分析
术后认知功能障碍（postoperativecognitivedysfunction，POCD）是指患者在手术麻醉后出现的中枢神经系统并发症，多见于老年患者，临床表现为术后发生的记忆力、抽象思维及定向力等方面的障碍，同时伴有社会活动能力的减退，其临床特点为认知能力减退、焦虑、记忆受损、语言理解能力和社会交往能力减退［1］。POCD的发生与手术类型有一定的关系，如上腹部手术、骨科大手术、主动脉瘤手术、肝或肺移植术后患者的POCD发生率分别为7%~17%［2］、13%~41%［3］、25%~46%［4］、20%~50%［5］，而心脏POCD的发生率可高达60%［6］，明显高于其他手术，可能与心脏手术创伤大、并发症发生率较高等有关［7］。多数情况下，发生心脏POCD的患者1个月内认知功能可恢复正常，但也有部分患者出现永久性POCD［8］，从而延迟康复，严重者可导致患者生活自理、社会活动及工作能力下降，增加术后病死率［9］。为了有效预防心脏POCD，许多学者探讨心脏POCD的危险因素，但各项研究间纳入的危险因素不尽一致，且有些研究结果不尽相同甚至相反。本研究旨在通过对心脏POCD危险因素的相关研究进行Meta分析，明确心脏POCD的危险因素，为临床预防心脏POCD提供科学依据。
1资料与方法
由于冠状动脉旁路移植术（coronaryarterybypassgrafting，CABG）和心脏瓣膜置换术（valvularreplacement，VR）是成人最主要的两种心脏手术类型，因此，本研究的心脏手术包括CABG和VR。
1.1文献检索策略
已发表中文文献在中国生物医学文献数据库、中国全文数据库、万方数据库、中国科技期刊全文数据库、维普中文生物医学期刊数据库中检索。检索词为“认知功能障碍/认知功能下降/认知功能受损/神经认知障碍/神经系统并发症/脑功能障碍/ICU综合征/ICU精神病”“心脏手术/冠状动脉旁路移植术/冠状动脉搭桥术/心脏瓣膜手术/瓣膜置换术/二尖瓣手术/主动脉瓣手术/瓣膜病”“危险因素/影响因素/相关因素/预测因素”。已发表外文文献在Cochrane图书馆、PUBMED、EMBASE、EBSCO、Elsevier、OVID等数据库中检索。检索词为“cognitivedysfunction/cognitiveimpairment/cognitivedecline/neurocognitiveimpairment/cerebraldysfunction/neurologicalcomplications/alzheimer'sdisease/dementia/neuropsychiatricsymptom/ICUsyndrome/ICUpaychosis”“cardiacsurgery/heartsurgery/coronaryarterybypassgrafting/CABG/valv*surgery/valv*replacement”“riskfactor/predictor/relevantfactors/associatefactors/relat*/correlat*/influen*”。灰色文献的检索：英文会议论文和英文学位论文通过国家科技图书文献中心检索；中文会议论文和中文学位论文在国家科技图书文献中心、中国学位论文全文数据库等论文库中检索；会议文献和实验报告通过检索仍未获得时，通过信件与作者联系获取；在相关期刊中查找未发表的文献。同时对已经查到文献的“参考文献”中的相关文献进行跟踪，查找相关论文数据。所有检索文献起止时间均从建库至2015年10月。
1.2文献纳入标准
检索国内、外已发表或待发表的相关文献，不限语种，同时符合以下纳入标准者，纳入本Meta分析：研究对象为行CABG和（或）VR，无论是否进行体外循环；研究对象年龄≥18岁；研究内容为探讨POCD的危险因素；前瞻性或回顾性研究论文。
1.3文献排除标准
有下列情况之一的文献即被排除：未提供明确认知功能障碍诊断工具和方法或随访时间不明确；未获得原文且摘要提供信息不足；原始研究中数据无法转换和应用。
1.4文献资料提取和质量评价
纳入和排除文献方法：2名评价者各自阅读符合入选条件的文献，独立摘录研究信息并评价文献质量。若评价者间意见不一致，通过讨论解决，必要时由第3名研究者进行评价。资料提取：参考Stroup等［10］建议的标准提取研究资料，内容包括研究的基本情况、研究对象、样本量、研究设计方法、认知功能障碍的诊断工具或评估方法、结局变量的定义及监测方法等。文献质量评价：参考Wells等［11］非实验性研究的质量评估量表，根据前瞻性队列研究和回顾性病例对照研究，分别使用相适应的纽卡斯尔-渥太华量表（theNewcastle-OttawaScale，NOS），主要围绕研究设计是否合理、研究对象的纳入排除标准是否明确、认知功能障碍的评估及诊断方法是否明确、统计学方法是否正确等方面进行评价，得分越高文献质量越高，最高9分。重复收录文献的处理：重复收录的文献仅保留发表年份早、信息全面的1篇。异质性与敏感性分析：对于研究之间有异质性文献进行亚组分析和敏感性分析，寻找引起研究之间异质性的可能原因。偏倚状况分析：采用倒漏斗图检验是否存在发表偏倚。
1.5统计学方法
采用RevMan5.3软件对研究资料进行综合分析。首先进行异质性检验，当P＞0.05时以固定效应模型描述；若P≤0.05为研究间存在异质性，以随机效应模型描述，根据收录资料的特点，如研究设计、样本量大小进行亚组分析和敏感性分析，计算排除导致异质性研究后的综合效应。计量资料的综合效应用加权均数差（weightedmeandifference，WMD）及95%置信区间（CI）表示；计数资料的综合效应采用两个率比值化（OR）及95%CI表示。
2结果
2.1检索结果
共检索到相关文献797篇，其中中文文献274篇，英文文献523篇。严格按照文献的纳入与排除标准进行筛选，阅读标题和摘要内容后排除763篇，可能符合入选标准34篇，进一步阅读全文后，排除14篇，最终有19篇［12-30］研究文献纳入系统评价。
2.2纳入研究的特征及方法学质量评价
纳入分析的19篇文献发表于2001～2015年，英文文献10篇，中文文献9篇。其中前瞻性研究17篇，回顾性研究2篇。研究样本量为28~813例，共3904例，其中POCD组患者1104例，非POCD组患者2800例。19篇文献所报道的心脏POCD的发生率为3.9%～60.0%，17篇文献质量评价得分为8~9分，2篇文献质量评价得分为7分，说明纳入文献的质量较高。文献基本情况见表1。
2.3Meta分析结果及敏感性分析（表2）
2.3.1一般因素
研究涉及的一般因素包括年龄、性别、受教育年数、BMI、吸烟、酗酒。进行异质性检验，除受教育年数P=0.06，其他研究因素均P<0.05，I2为68%~99%，提示研究间存在异质性，采用随机模型描述。Meta分析结果显示，年龄、女性、受教育年数和BMI为心脏POCD的独立预测因素。17篇文献报告了年龄与POCD的关系，由于研究间存在异质性，故进行亚组分析。根据研究对象年龄纳入标准的不同，将17篇文献分为4篇研究对象年龄≥60岁和13篇未限制年龄组两个亚组。对年龄≥60岁进行异质性检验，P=0.13，采用固定效应模型进行综合分析，WMD=2.04，95%CI为1.12~2.96，Z=4.36，P<0.001。对其余研究进行异质性检验后，P=0.85，采用固定效应模型进行综合分析，WMD=1.85，95%CI为1.07~3.63，Z=2.04，P=0.04。16篇文献报告了女性与POCD的关系，由于研究间存在异质性进行亚组分析。根据手术类型分别对单纯CABG手术、CABG/VR/CABG+VR和单纯VR进行亚组分析，得到3个亚组手术类型，异质性检验均为P＞0.05，均采用固定效应模型进行综合分析，得到CABG亚组的OR=2.22，95%CI为1.79~2.75，Z=7.27，P<0.001。其余2个亚组手术类型未发现对POCD的发生有影响。6篇文献报告了BMI与POCD的关系，由于研究间存在异质性，进行亚组分析和敏感性分析。排除2篇样本量与其他文献差距较大的文献，对其余研究进行异质性检验，P=0.10，采用固定效应模型进行综合分析，得到OR=2.08，95%CI为1.58~2.58，Z=2.20，P=分析后对总体效应的结果没有影响。
2.3.2疾病因素
（1）疾病种类
纳入文献研究的疾病种类有10项，包括糖尿病、高血压、脑卒中史、高血脂症、肾功能不全史、房颤史、周围颈动脉硬化、头颅CT脑血管重度狭窄、术前抑郁、心律失常。其中糖尿病、高血压、肾功能不全和高血脂症进行异质性检验（P<0.05），提示研究间存在异质性，采用随机模型描述，其他研究因素均P＞0.05。经Meta分析，糖尿病、脑卒中史、头颅CT脑血管重度狭窄和术前抑郁为POCD的独立预测因素。19篇文献报告了糖尿病与POCD的关系，由于研究间存在异质性，进行亚组分析和敏感性分析发现，排除4篇与其他研究对POCD判断方法均不一致的研究，分别对10篇使用综合神经心理学测试+MMSE和5篇单独使用MMSE为POCD评估工具的2个亚组进行异质性检验，得到P=0.11和P=0.18，均采用固定效应模型综合分析，分别得到OR=4.12，95%CI=2.83~5.98，Z=7.41，P<0.001和OR=2.41，95%CI=1.70~3.42，Z=4.95，P<0.001。16篇文献报告了高血压与POCD的关系，由于研究间存在异质性，进行亚组分析和敏感性分析，分别对样本量≥200例的3篇文献和样本量＜200例的13篇文献的2个亚组进行异质性检验，得到P=0.39和P=0.25，均采用固定效应模型综合分析，分别得到OR=0.80，95%CI=0.63~1.01，Z=1.85，P=0.06和OR=1.86，95%CI=1.17~2.95，Z=2.62，P=0.009。分别有6篇文献和8篇文献报告了肾功能不全和高脂血症与POCD的关系，由于2个因素研究间均存在异质性，分别进行分组和敏感性分析，均显示对总体效应的结果没有影响。
（2）心功能和术前危险因素评价
心功能分别用美国纽约心脏病学会心功能分级和左室射血分数/心力衰竭表示。术前危险因素评价用欧洲心血管手术危险因素评分系统（Europeansystemforcardiacoperativeriskevaluation，EuroSCORE）。经Meta分析，左室射血分数＜30%和心力衰竭均为POCD的独立预测因素。
2.3.3治疗因素
纳入文献研究的治疗因素有体外循环时间、侧壁钳夹闭时间、机械通气时间、ICU时间和用药（咪达唑仑和舒芬太尼使用量）。其中体外循环时间、侧壁钳夹闭时间、机械通气时间和ICU时间进行异质性检验（P<0.05），提示研究间存在异质性，采用随机模型描述。Meta分析显示，机械通气时间和ICU时间为POCD的独立预测因素。7篇文献报告了机械通气时间与POCD的关系，由于研究间存在异质性进行亚组分析，分别对2篇为单纯CABG手术的文献和5篇为CABG/VR/CABG+VR手术类型的文献2个亚组进行异质性检验，得到P=0.97和P=0.07，均采用固定效应模型综合分析，分别得到WMD=2.30，95%CI=2.17~2.43，Z=35.93，P<0.001和WMD=3.18，95%CI=3.04~3.32，Z=44.94，P<0.001。8篇文献报告了ICU时间与POCD的关系，由于研究间存在异质性，进行亚组分析和敏感性分析，排除2篇与其他研究POCD诊断方法不一致的文献，对其他6篇POCD诊断方法均为综合认知功能测验的文献进行异质性检验P=0.34，采用固定效应模型综合分析，得到WMD=1.77，95%CI=1.72~1.81，Z=4.93，P<0.001。分别有12篇文献和6篇文献报告了体外循环时间和侧壁钳夹闭时间与POCD的关系，由于2个因素的研究间均存在异质性，分别进行分组和敏感性分析，均显示对总体效应的结果没有影响。
2.3.4生化指标
纳入文献研究的生化指标包括术后低血红蛋白血症、术后血肌酐水平异常和同型半胱氨酸血症，Meta分析结果显示，术后血肌酐水平异常为POCD的独立预测因素。
2.4发表偏倚
当Meta分析的研究个数≥10个时需采用漏斗图进行分析。本研究对“认知功能的发生率”指标纳入文献做漏斗图，其结果显示存在部分不对称，提示存在发表偏倚的可能性。
3讨论
本研究纳入Meta分析的19篇文献均明确规定了研究对象的纳入及排除标准、POCD的诊断及评估方法，统计学方法使用正确，文献质量较高（均≥7分）。因此，本Meta分析结果具有较高的可靠性。本研究的异质性来源包括样本量大小的不同、评估工具的不同和手术方式的不同。从本研究纳入的文献中发现，近两年的研究以国内的为主，早期的文献以国际的为主，且国内的研究多使用MMSE为POCD的评估工具，而国际的研究多使用综合认知功能测验为POCD
的评估工具，因此，这可能是导致本研究异质性的主要原因。
3.1高龄和受教育年数低均可增加POCD的发生
年龄和受教育年数为POCD的独立预测因素，但女性因素根据手术类型的不同对POCD发生的影响可能不同，吸烟和酗酒是否能增加POCD的风险尚无法确定。目前较明确的POCD发生的危险因素是高龄［31］，在本Meta分析中也得到了证实。本研究为了更加明确高龄对POCD发生的影响，对4篇年龄≥60岁的文献和其余未有年龄限制的13篇文献分别进行Meta分析发现，在年龄≥60岁的心脏手术患者中，年龄增加对POCD的影响大于未控制年龄人群（WMD=2.04，95%CI=1.12~2.96；WBD=1.85，95%CI=1.07~3.63），年龄增加对心脏POCD的影响可能与老年患者中枢神经系统功能退化、脑血流的自身调节功能减退、在术中尤其是心脏手术中容易发生脑灌注不足造成神经递质的功能受损［32］有关。本研究中年龄因素虽然存在质异性，但经亚组分析后，两组的综合效应与总体综合效应一致。说明年龄为心脏POCD发生的预测因素这一结论较为可靠。本研究发现，受教育年数低可使心脏POCD发生的风险增（WMD=-1.20，95%CI=-1.53~-0.87）。已有研究［33］显示，接受教育水平高会刺激神经系统从而抑制脑内β淀粉样蛋白的聚集和神经原纤维缠结形成，后两种物质均对认知功能具有负面作用，因此，接受教育年数低的患者可能更容易发生心脏POCD。BMI异常（超重或肥胖）可能与高脂血症导致脑微循环障碍，脑组织缺血缺氧引发脑功能障碍有关。虽然本研究的综合效应并未显示高脂血症是POCD的预测因素，但通过亚组和敏感性分析，将目前国际上推荐的综合认知功能测验为POCD评估工具的文献归为个亚组，结果显示，高脂血症可使POCD发生的风险增加1.99倍，说明排除POCD评估工具的差异，高脂血症可能是POCD发生的预测因素。本研究的综合结果显示，女性因素可使心脏POCD发生的风险增加2.08倍，但通过亚组和敏感性分析发现，单纯CABG手术的患者中，女性是POCD发生的预测因素，但CABG/VR/CABG+VR和单纯VR手术患者中，均未显示女性是POCD发生的危险因素。女性在单纯CABG手术中易发生POCD的原因尚不清楚，可能与冠心病中女性的平均年龄大于男性、出院的老年期女性患者受教育水平普遍偏低有关［34］。
3.2增加术后认知功能障碍的疾病因素
脑卒中史、头颅CT脑血管重度狭窄、心力衰竭和左室射血分数＜30%、糖尿病、术前抑郁是心脏POCD发生的预测因素，使POCD发生的风险分别增加4.23、4.26、5.68、2.27和5.41倍。脑卒中史增加心脏POCD发生的风险可能与脑卒中对脑实质的直接损害，使神经通路联系中断［35］，对患者认知功能产生严重影响有关。同时也与脑卒中后和（或）脑血管重度狭窄引起脑组织缺血缺氧，进而引起神经元能量代谢及脑神经细胞兴奋性降低，导致患者思维缓慢、认知障碍有关［36］。也可能与脑卒中患者在术前就存在一定的认知功能障碍有关，但本研究纳入的文献中未显示有脑卒中史的患者认知功能与无脑卒中史患者术前认知功能的差异结果，因此，需要进行此类前瞻性研究验证本研究的验证。另外，本研究中有9篇文献关于脑卒中史与POCD发生关系的综合效应同质性很好，说明脑卒中史是心脏POCD发生的预测因素，这在本研究中的结果比较可靠、可信。同时，本研究显示，头颅CT脑血管重度狭窄是心脏POCD发生的预测因素，进一步说明脑组织缺血缺氧可导致POCD的发生。心力衰竭和左室射血分数＜30%对心脏POCD发生的影响可能与心功能受损使心输出量减少、全身灌注减少，致使脑的血液、营养供给不足有关［37］。由于纳入本Meta分析的研究文献较少，分别只有2篇和4篇文献报告了心力衰竭和左室射血分数＜30%与心脏POCD发生的关系，因此，仍需进一步纳入同类研究，扩大研究数量进行验证。糖尿病增加心脏POCD发生风险的原因可能与患者的血糖波动异常有关［38］，但确切原因目前还不清楚。本Meta分析中，虽然糖尿病因素存在异质性，但经亚组分析后，两组的综合效应与总体综合效应一致。说明糖尿病为心脏POCD发生的预测因素的结论可靠性较好。术前发生抑郁更易发生POCD的原因可能与术前抑郁导致患者机体适应能力降低而产生认知功能障碍有关［39］。本Meta分析中，虽然高血压的综合效应与心脏POCD的发生无关，但经分组分析后，样本量小的亚组显示有意义，而样本量大的亚组反而没有意义，可能因为样本量大的亚组中只纳入3篇文献，且有2篇文献是回顾性研究，其中有1篇回顾性研究显示高血压对心脏POCD的发生没有影响，与另外2篇研究的结果相反，因此，需进一步进行大样本的前瞻性研究验证此结果。本Meta分析中，虽然样本量小的亚组反而显示了高血压是心脏POCD发生的预测因素，但样本量小的亚组中纳入了更多的文献（13篇），总的样本量数大于样本量大的亚组，且同质性较好，说明高血压可能是心脏POCD发生的预测因素。
3.3增加术后认知功能障碍的治疗因素
机械通气时间增加心脏POCD发生的风险，可能与机械通气导致供氧不足和带管期间患者使用镇静、镇痛药有关［40］。虽然机械通气时间延长对心脏POCD发生的综合结果存在异质性，但经亚组分析后，两组的综合效应与总体综合效应一致。说明机械通气时间延长为心脏POCD发生的预测因素的结论较为可靠。ICU住院时间延长增加心脏POCD发生的原因，可能与住ICU时间延长的患者病情往往较重，与家属朋友交流有限，且由于仪器、病情等原因使睡眠功能紊乱、术后疼痛［41］等有关。
3.4其他因素
本研究发现，术后血肌酐水平异常可使患者心脏POCD发生的风险增高5.11倍，但其原因目前尚不清楚，可能与手术过程中肾脏血流动力学发生改变，使肾小球缺血，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起神经递质分泌异常导致认知功能障碍有关。
3.5局限性
目前，国内外关于心脏POCD危险因素的研究近10年才成为热点，能够纳入研究的文献数量较少，无法全面评估心脏POCD的危险因素。本Meta分析研究资料来源于文献，无法获得更详细的资料，由于文献受到来源、提供的信息量和控制混杂因素方面的客观因素制约，在一定程度上可能对本研究的结论产生影响。因此，有必要开展重点控制混杂因素的前瞻性研究，以便更科学、更全面地评价心脏POCD可能的危险因素。
4结论
本Meta分析结果发现，年龄、受教育年数、BMI、脑卒中史、糖尿病、左室射血分数＜30%、机械通气时间、ICU时间是POCD的独立危险因素。而女性在不同心脏手术类型中对心脏POCD发生的影响尚不清楚。心力衰竭、头颅CT脑血管重度狭窄、术前抑郁和术后血肌酐水平异常，由于纳入的研究较少，对心脏POCD发生的影响证据尚不充分，仍需进一步开展控制混杂因素的前瞻性研究，进而增加纳入相关文献数量进行循证医学的验证。高血压对心脏POCD发生的影响需进一步扩大样本量进行前瞻性研究。临床医护人员可参考本研究结果，识别POCD的高发人群，采取科学的预防措施，降低POCD的发生率，改善心脏术后患者的临床结局。
参考文献
［13］吴振华，郭志刚，林云佳，等.颈动脉评估与非体外循环冠脉旁路移植术后患者认知障碍的相关性［J］.天津医药，2015，43（6）：631-635.
［14］李晓晴，乔秋博，毕齐，等.老年非体外循环下冠状动脉旁路移植术后认知功能障碍的临床研究［J］.中华老年心脑血管病杂志，2015，17（3）：239-241.
［15］汤文嫱，唐正国.大麻素受体1基因多态性与心脏手术早期认知功能障碍的关系［D］.长沙：中南大学，2014.
［16］谷若男，康荣田.冠状搭桥术后早期认知功能障碍独立危险因素分析［D］.石家庄：河北医科大学，2014.
［17］张茹艳，丛洪良，李曦铭，等.冠心病再血管化治疗患者发生抑郁和或认知功能障碍的危险因素分析和相关化学标志物的预测作用［D］.天津：天津医科大学，2014.
［18］葛亚力，马正良，史宏伟.冠状动脉搭桥术后认知功能障碍的发生率及危险因素分析［J］.中南大学学报：医学版，2014，39（10）：1049-1055.
［19］高子军，尉胜男，杨小斌，等.心脏手术患者海马体积与术后认知功能障碍的相关性研究［J］.神经解剖学杂志，2014，30（3）：345-350.
［21］崔勤涛，付庆林，韩培立，等.非体外循环冠状动脉旁路移植术后认知功能障碍的影响因素［J］.中华心血管病杂志，2012，40（2）：104-107.
［22］吴丽娜，李庆鹏.冠脉搭桥术后认知功能障碍的危险因素分析及预防对策［J］.中国校医，2011，25（12）：912-914.
［35］李斌，朱延霞，王涛.缺血性卒中后认知障碍的危险因素研究进展［J］.中华临床医师杂志：电子版，2013，16（5）：7544-7546.
［38］王韵喃.严重颅脑外伤后血糖水平与心脑功能改变的相关性［J］.广东医学，2006，27（2）：238-239.
［39］唐正国，常业恬，雷华娟.术前抑郁和焦虑对心脏手术术后认知功能的影响［J］.中国现代医学杂志，2009，19（8）：1226-1228.
